恩曲替尼(Entrectinib)靶向NTRK基因融合肿瘤和ROS1融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。恩曲替尼(Entrectinib)是继拜耳-维特拉克-拉罗替尼(Larotrectinib)之后，全球上市的第2款靶向NTRK的口服跨病种广谱抗癌药。也是即帕博利珠单抗(Keytruda)和拉罗替尼(Larotrectinib)之后，FDA批准的第3款泛组织抗癌药物。

　　商品名：Aentrek

　　通用名：Entrectinib/恩曲替尼

　　制药商：老挝大熊制药

　　规格：200mg-45胶囊/盒

　　成人剂型

　　胶囊 100mg 200mg

　　非小细胞肺癌(NSCLC)

　　适用于肿瘤呈ROS1阳性的成年人转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

　　600 mg 口服 每天1次

　　继续直至疾病进展或不可接受的毒性

　　NTRK基因融合实体瘤

　　适用于患有NTRK基因融合但无已知获得性耐药突变，发生转移或手术切除可能导致严重发病，在治疗后进展或没有令人满意的替代疗法的实体瘤患者

　　600 mg 口服 每天1次

　　继续直至疾病进展或不可接受的毒性

　　剂量调整

　　不良反应的剂量调整

　　首次减少剂量：400毫克/天

　　第二次减少剂量：200毫克/天

　　如果减少2剂量后毒性持续存在或复发，则永久停药

　　充血性心力衰竭

　　2级或3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级

　　4级：永久停止

　　中枢神经系统的影响

　　不可容忍的2级：保留，根据临床需要以降低剂量直到恢复到≤1级;

　　3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级;

　　4级：永久停止

　　肝毒性

　　3级

　　保留，减少剂量直到恢复到≤1级;

　　如果在4周内解决问题，请以恢复相同剂量

　　如果4周后不良反应持续存在，请永久停药

　　对于4周内解决的复发性3级事件，应降低剂量重新开始

　　4级

　　保留，减少剂量直到恢复到≤1级;

　　如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，请永久停药

　　ALT或AST升高

　　ALT或AST> 3倍正常值上限，同时总胆红素> 1.5倍正常值上限(无胆汁淤积或溶血时)：永久停药

　　高尿酸血症

　　有症状或4级：降低尿酸盐的治疗;直到症状或症状改善为止，以相同或减少的剂量恢复

　　QTc延长

　　QTc> 500毫秒

　　保留直到QTc间隔恢复到基线

　　如果确定并纠正了QT延长的原因，则以相同剂量继续服用

　　如果未发现导致QT延长的其他原因，则减少剂量直至恢复

　　危及生命的心律失常

　　Torsade de Pointes;多形性室性心动过速;严重心律不齐的体征/症状：永久停药

　　视力障碍

　　≥2级：暂缓直至改善或稳定;根据临床需要以相同剂量或减量剂量恢复

　　贫血或中性粒细胞减少

　　3年级或4年级：暂缓直至恢复到2级以下;根据临床需要以相同或减少的剂量恢复

　　其他临床相关不良反应

　　3级或4级

　　保留，直到不良反应解决为1级或基线

　　如果在4周内解决，以相同或减少的剂量恢复

　　如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，则永久停药

　　CYP3A抑制剂的共同给药

　　避免共同服用

　　如果无法避免共同给药，请按以下方式减少恩曲替尼的剂量：

　　中度CYP3A抑制剂：200 mg PO qDay

　　强效CYP3A抑制剂：100 mg PO qDay

　　停用强效或中效CYP3A抑制剂以消除3-5个半衰期后，应恢复开始使用恩曲替尼的剂量，然后再开始使用CYP3A抑制剂

　　肾功能不全

　　轻度至中度(CrCl 30至<90 mL / min)：无需调整剂量

　　严重(CrCl <30 mL / min)：未研究

　　肝功能不全

　　轻度(总胆红素≤1.5倍正常值上限)：无需调整剂量

　　中度至重度(总胆红素> 1.5x ULN)：未研究

　　剂量注意事项

　　患者选择

　　根据以下条件选择要治疗的患者：

　　NSCLC：ROS1重排的存在

　　局部晚期或转移性实体瘤：存在NTRK基因融合

　　尚无FDA批准的用于检测实体瘤中NSCLC和NTRK基因融合的ROS1重排的测试

　　儿科剂型

　　胶囊 100毫克 200毫克

　　NTRK基因融合实体瘤

　　适用于患有NTRK基因融合但无已知获得性耐药突变的实体瘤的成年和儿科患者(≥12岁)，具有转移性或手术切除可能导致严重的发病率，并在随后进展治疗或没有令人满意的替代疗法。

　　<12年：安全性和有效性尚未确立

　　≥12岁

　　推荐剂量基于体表面积(BSA)

　　0.91-1.1 m2：400 mg 口服 每天1次

　　1.11-1.5 m2：500 mg 口服 每天1次

　　> 1.5 m2：600 mg 口服 每天1次

　　继续直至疾病进展或不可接受的毒性

　　剂量调整

　　不良反应的剂量调整

　　BSA 0.91-1.1平方米

　　首次减少剂量：300毫克/天

　　第二次减少剂量：200毫克/天

　　BSA> 1.11平方米

　　首次减少剂量：400毫克/天

　　第二次减少剂量：200毫克/天

　　如果减少2次剂量后，毒性仍然存在或复发，请永久停用

　　充血性心力衰竭

　　2级或3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级;

　　4级：永久停止

　　中枢神经系统的影响

　　不可容忍的2级：保留，根据临床需要降低剂量直到恢复到≤1级;

　　3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级;

　　4级：永久停止

　　肝毒性

　　3级

　　保留直到恢复到≤1级

　　如果在4周内解决问题，请恢复以相同剂量

　　如果4周后不良反应持续存在，请永久停药

　　对于在4周内解决的复发性3级事件，应降低剂量重新开始

　　4级

　　暂停治疗直至恢复至≤1级如果在4周内解决问题，请以减少的剂量恢复

　　如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，请永久停药

　　ALT或AST升高

　　ALT或AST> 3倍正常值上限，同时总胆红素> 1.5倍正常值上限(无胆汁淤积或溶血时)：永久停药

　　高尿酸血症

　　有症状或4级：开始降低尿酸盐的治疗;直到症状或症状改善为止 以相同或减少的剂量恢复

　　QTc延长

　　QTc> 500毫秒

　　保留直到QTc间隔恢复到基线

　　如果确定并纠正了QT延长的原因，则以相同剂量继续服用

　　如果未发现导致QT延长的其他原因，则以减少的剂量恢复

　　危及生命的心律失常

　　Torsade de Pointes;多形性室性心动过速;严重心律不齐的体征/症状：永久停药

　　视力障碍

　　≥2级：暂缓直至改善或稳定;根据临床需要以相同剂量或减量剂量恢复

　　贫血或中性粒细胞减少

　　3或4级：暂缓直到恢复到≤2级;根据临床需要以相同或减少的剂量恢复

　　其他临床相关不良反应

　　3级或4级

　　保留，直到不良反应解决为1级或基线

　　如果在4周内解决，以相同或减少的剂量恢复

　　如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，则永久停药

　　CYP3A抑制剂的共同给药

　　避免共同给药

　　如果无法避免共同给药，请按以下方式减少恩曲替尼的剂量：

　　中度CYP3A抑制剂：200 mg PO qDay

　　强效CYP3A抑制剂：100 mg PO qDay

　　停用强效或中效CYP3A抑制剂以消除3-5个半衰期后，应恢复开始使用恩曲替尼的剂量，然后再开始使用CYP3A抑制剂

　　肾功能不全

　　轻度至中度(CrCl 30至<90 mL / min)：无需调整剂量

　　严重(CrCl <30 mL / min)：未研究

　　肝功能不全

　　轻度(总胆红素≤1.5倍正常值上限)：无需调整剂量

　　中度至重度(总胆红素> 1.5x ULN)：未研究

　　剂量注意事项

　　患者选择

　　根据以下条件选择要治疗的患者：

　　NSCLC：ROS1重排的存在

　　局部晚期或转移性实体瘤：存在NTRK基因融合

　　尚无FDA批准的用于检测实体瘤中NSCLC和NTRK基因融合的ROS1重排的测试

　　不良反应

　　> 10%

　　所有级别

　　肌酐升高(73%)

　　贫血(67%)

　　高尿酸血症(52%)

　　疲劳(48%)

　　便秘(46%)

　　味觉障碍(44%)

　　AST提升(44%)

　　水肿(40%)

　　淋巴细胞减少症(40%)

　　ALT增加(38%)

　　低钠血症(35%)

　　腹泻(35%)

　　感觉不良(34%)

　　恶心(34%)

　　低钙血症(34%)

　　低磷血症(30%)

　　呼吸困难(30%)

　　脂肪酶增加(28%)

　　低白蛋白血症(28%)

　　头晕(28%)

　　中性粒细胞减少(28%)

　　肌痛(28%)

　　认知障碍(27%)

　　淀粉酶增加(26%)

　　高钾血症(25%)

　　体重增加(25%)

　　碱性磷酸酶增加(25%)

　　咳嗽(24%)

　　呕吐(24%)

　　发热(21%)

　　关节痛(21%)

　　视力障碍(21%)

　　周围感觉神经病(18%)

　　头痛(18%)

　　低血压(18%)

　　共济失调(17%)

　　腹痛(16%)

　　睡眠(14%)

　　尿路感染(13%)

　　食欲下降(13%)

　　肌肉无力(12%)

　　背痛(12%)

　　肢体疼痛(11%)

　　皮疹(11%)

　　3级或4级

　　淋巴细胞减少症(12%)

　　1-10%

　　所有年级

　　情绪障碍(10%)

　　脱水(10%)

　　肺部感染(10%)

　　贫血(9%)

　　中性粒细胞减少(7%)

　　肺炎(3.9%)

　　呼吸困难(3.7%)

　　胸腔积液(3.4%)

　　败血症(2.5%)

　　肺栓塞(2.3%)

　　呼吸衰竭(2%)

　　发热(2%)

　　3年级或4年级

　　脂肪酶增加(10%)

　　高尿酸血症(10%)

　　低磷血症(7%)

　　体重增加(7%)

　　呼吸困难(6%)

　　肺部感染(5-6%)

　　淀粉酶增加(5.4%)

　　疲劳/乏力(5%)

　　认知障碍(4.5%)

　　高血糖症(3.8%)

　　肺栓塞(3.4%)

　　缺氧(3.4%)

　　胸腔积液(3.1%)

　　低白蛋白血症(2.9%)

　　ALT增加(2.9%)

　　低血压(2.8%)

　　AST提升(2.7%)

　　晕厥(2.5%)

　　尿路感染(2.3-2.5%)

　　肌酐升高(2.1%)

　　腹泻(2%)

　　低钙血症(1.8%)

　　脱水(1.1%)

　　肌痛(1.1%)

　　背痛(1%)

　　<1%

　　3级或4级

　　碱性磷酸酶增加(0.9%)

　　低钠血症(0.9%)

　　皮疹(0.8%)

　　视力障碍(0.8%)

　　肌肉无力(0.8%)

　　共济失调(0.8%)

　　关节痛(0.6%)

　　情绪障碍(0.6%)

　　睡眠障碍(0.6%)

　　食欲下降(0.3%)

　　四肢疼痛(0.3%)

　　咳嗽(0.3%)

　　警告事项

　　禁忌症

　　没有

　　注意事项

　　报告骨折增加;及时评估有骨折迹象或症状(例如疼痛，活动度变化，畸形)的患者

　　据报道肝转氨酶升高;在治疗的第一个月中，每2周监测一次肝脏检查，然后在临床上每月监测一次

　　报告了高尿酸血症，以及尿酸水平升高;在开始治疗之前和治疗期间定期评估血清尿酸水平

　　发生视力障碍，包括视力模糊，畏光，复视，视力障碍，视力差，白内障和玻璃体漂浮物

　　根据有关人类先天性突变导致TRK信号变化，动物研究发现及其作用机理的文献报道，对孕妇给药可能会造成胎儿伤害

　　QT延长

　　报告了QT延长;经过至少1次基线心电图评估的患者在开始治疗后经历了延长的QT间隔> 60 ms

　　在治疗期间在基线和定期评估QT间隔和电解质

　　根据危险因素(例如充血性心力衰竭(CHF)，电解质异常或已知会延长QTc间隔的药物)调整监测频率

　　中枢神经系统不良反应

　　报告了中枢神经系统不良反应，包括认知障碍，情绪障碍，头晕和睡眠障碍

　　向患者和护理人员建议这些风险

　　指示患者在遇到中枢神经系统不良反应时不要驾驶或操作危险机械

　　充血性心力衰竭

　　CHF发生在临床试验中

　　在CHF患者中，中位发病时间为2个月

　　没有CHF的心肌炎也有记录

　　有症状或已知CHF危险因素的患者在开始治疗前评估左心室射血分数

　　监测CHF的临床体征和症状，包括呼吸急促和浮肿

　　对于有或没有射血分数降低的心肌炎患者，可能需要MRI或心脏活检才能做出诊断

　　药物相互作用概述

　　恩曲替尼(Entrectinib)是一种CYP3A4底物

　　中度和强效CYP3A抑制剂

　　与强或中度CYP3A抑制剂共同给药会增加恩曲替尼(Entrectinib)血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生频率或严重程度

　　避免共同管理

　　如果无法避免共同给药，请减少剂量

　　葡萄柚产品是CYP3A4抑制剂; 在治疗期间避免使用这些产品

　　中度和强CYP3A诱导剂

　　与强或中度CYP3A诱导剂共同给药会降低恩曲替尼(Entrectinib)的血浆浓度，这可能会降低恩曲替尼(Entrectinib)的疗效

　　避免共同管理

　　延长QT间隔的药物

　　可能发生QTc间隔延长

　　避免与已知延长QT间隔的其他产品合用