Balversa的适应症和用法

Balversa适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者，该患者具有：

敏感的FGFR3或FGFR2遗传改变，以及

在至少一系行先前的含铂化疗期间或之后进展，包括在新辅助或辅助含铂化疗的12个月内。

根据FDA批准的Balversa伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法(2.1)和临床研究(14) ]。

该适应症是根据肿瘤反应率在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[见临床研究(14) ]。

Balversa用法用量

患者选择

根据FDA批准的伴随诊断法检测到的肿瘤标本中存在敏感的FGFR基因改变，选择用Balversa治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者[参见临床研究(14.1) ]。

有关FDA批准的尿路上皮癌FGFR基因改变检测方法的信息，请访问：http : //www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量和时间表

Balversa的建议起始剂量为每天口服一次8 mg(两片4 mg片剂)，根据血清磷酸盐(PO 4)水平和在14到21天的耐受性，将剂量增加到每天一次9 mg(三片3 mg片剂)[参见剂量和给药方法(2.3) ]。

吞咽整片含或不含食物的食物。如果服用Balversa后的任何时间出现呕吐，则应在第二天服用下一次剂量。治疗应继续进行，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果错过了Balversa剂量，则可以在同一天尽快服用。第二天恢复Balversa的常规每日剂量表。不应服用额外的药片来弥补错过的剂量。

根据血清磷酸盐水平增加剂量

开始治疗后14至21天评估血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐水平<5.5 mg / dL，并且没有眼部疾病或2级以上的不良反应，则每天增加一次Balversa的剂量至9 mg。每月监测高磷酸盐血症的磷酸盐水平[见药效学(12.2) ]。

不良反应的剂量调整

高磷血症

在所有患者中，将磷酸盐的摄入量限制为每天600-800 mg。如果血清磷酸盐高于7.0 mg / dL，请考虑添加口服磷酸盐结合剂，直到血清磷酸盐水平恢复至<5.5 mg / dL。

5.66.9 mg / dL(1.82.3 mmol / L)继续以当前剂量服用Balversa。

7.09.0 mg / dL(2.32.9 mmol / L)每周进行一次重新评估，以拒绝Balversa，直到水平恢复至<5.5 mg / dL(或基线)为止。然后以相同的剂量水平重新启动Balversa。对于持续> 1周的高磷酸盐血症，可降低剂量。

> 9.0 mg / dL(> 2.9 mmol / L)每周进行一次重新评估，以拒绝Balversa，直到水平恢复至<5.5 mg / dL(或基线)为止。然后可以降低1剂量水平重新开始Balversa。

> 10.0 mg / dL(> 3.2 mmol / L)或基线肾功能明显改变或3级高钙血症每周进行一次重新评估，以拒绝Balversa，直到水平恢复至<5.5 mg / dL(或基线)为止。然后可以降低2剂量水平重新开始Balversa。

中枢性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮剥离(CSR / RPED)

1级：无症状;仅临床或诊断意见保留直到解决。如果在4周内解决，请以下一个较低的剂量恢复。然后，如果一个月没有复发，请考虑重新升级。如果连续2次眼科检查稳定，但仍未解决，则以下一个较低的剂量水平恢复。

2级：视力比基线低20/40或≤3线保留直到解决。如果在4周内解决，可以在下一个较低的剂量水平恢复。

3级：视力比基线差20/40或> 3行视力下降保留直到解决。如果在4周内解决，可以降低两个剂量水平。如果再次发生，请考虑永久终止。

4年级：患眼的视力20/200或更差永久停产。

其他不良反应*

3年级暂不使用Balversa，直到解析为1级或基线，然后可以恢复较低的剂量水平。

四年级永久停产。

剂型和优势

平板电脑：

3毫克：黄色，圆形双凸，薄膜包衣，一侧凹陷有“ 3”;另一边是“ EF”。

4 mg：橙色，圆形双凸，薄膜包衣，在一侧凹陷有“ 4”;另一边是“ EF”。

5毫克：褐色，圆形双凸，薄膜包衣，在一侧凹陷有“ 5”;另一边是“ EF”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

眼部疾病

Balversa可引起眼部疾病，包括中央性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离(CSR / RPED)，导致视野缺损。

据报道，接受Balversa治疗的患者中有25%接受了CSR / RPED，首次发作的中位时间为50天。3%的患者报告了涉及中心视野的3级CSR / RPED。在研究截止时，CSR / RPED在13%的患者中得到解决，在13%的患者中正在进行。CSR / RPED分别导致剂量中断和9%和14%的患者减少，而3%的患者停用Balversa。

Balversa治疗期间28%的患者出现干眼症状，6%的患者出现3级症状。所有患者均应根据需要接受预防性干眼和眼用缓和剂。

在治疗的前4个月和此后每3个月进行每月的眼科检查，并在任何时候紧急检查视觉症状。眼科检查应包括视力评估，裂隙灯检查，眼底镜检查和光学相干断层扫描。

当发生CSR时扣留Balversa，并在4周内仍未解决或严重性为4级时永久终止。对于眼部不良反应，请遵循剂量调整指南[参见剂量和用法(2.3) ]。

高磷血症

磷酸盐水平的升高是Balversa的药效学作用[见药效学(12.2) ]。据报道，高血糖症是Balversa治疗患者的76%的不良反应。开始Balversa后，任何高磷血症分级事件的中位发作时间为20天(范围：8 116)。Balversa治疗期间有32%的患者接受了磷酸盐结合剂。

监控高磷血症并在需要时按照剂量调整的指导方针[见剂量和给药2.2，2.3 ]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的作用机理和研究结果，巴尔韦沙(Balversa)对孕妇服用可引起胎儿伤害。在一项胚胎胎儿毒性研究中，在器官发生期间口服erdafitinib对怀孕的老鼠造成的孕产妇暴露畸形和胚胎胎儿死亡低于基于曲线下面积的最大人类推荐剂量下的人类暴露( AUC)。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性患者在Balversa治疗期间以及最后一次用药后的一个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内使用有效的避孕方法[请参阅使用在特殊人群(8.1，8.3)和临床药理学(12.1) ]。

不良反应

标签中其他地方还描述了以下严重不良反应：

眼部疾病[请参阅警告和注意事项(5.1) ]。

高磷酸盐血症[见警告和注意事项(5.2) ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在BLC2001研究中评估了Balversa的安全性，该研究包括87位患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者患有敏感的FGFR3或FGFR2基因改变，并且在至少一轮既往化疗期间或之后进展，包括在12个月内使用新辅助药物或辅助化疗[见临床研究(14.1) ]。患者每天口服一次口服Balversa，剂量为8 mg;在第1个周期的第14天，磷酸盐水平<5.5 mg / dL的患者剂量增加至9 mg，中位治疗时间为5.3个月(范围：0至17个月)。

最常见的不良反应(ARs)包括实验室异常(≥20%)为磷酸盐增加，口腔炎，疲劳，肌酐增加，腹泻，口干，强直分解，丙氨酸氨基转移酶增加，碱性磷酸酶增加，钠减少，食欲降低，白蛋白减少，味觉障碍，血红蛋白减少，皮肤干燥，天冬氨酸转氨酶增加，镁减少，干眼症，脱发，手掌plant足红斑症候群，便秘，磷酸盐减少，腹痛，钙增加，恶心和肌肉骨骼疼痛。最常见的3级或更高级别的AR(> 1%)是口腔炎，指甲营养不良，掌-红斑感觉异常综合症，甲沟炎，指甲疾病，角膜炎，强直溶解和高磷血症。

1%的患者出现致命后果的不良反应是急性心肌梗塞。

41%的患者发生了严重的不良反应，包括眼部疾病(10%)。

13%的患者因不良反应而永久停药。永久性停药的最常见原因包括眼部疾病(6%)。

68%的患者出现剂量中断。需要停药的最常见不良反应包括高磷酸盐血症(24%)，口腔炎(17%)，眼部疾病(17%)和掌-红斑性感觉异常综合征(8%)。

53%的患者剂量减少。降低剂量最常见的不良反应包括眼部疾病(23%)，口腔炎(15%)，高磷血症(7%)，掌-红斑性感觉异常综合征(7%)，甲沟炎(7%)和指甲营养不良( 6%)。

表3列出了在每天一次8毫克的Balversa治疗的≥10%的患者中报告的AR。

药物相互作用

其他药物对Balversa的影响

表5总结了影响Balversa暴露或血清磷酸盐水平的药物相互作用及其临床管理。

表5：影响Balversa的药物相互作用中度CYP2C9或强CYP3A4抑制剂

临床影响Balversa与中度CYP2C9或强效CYP3A4抑制剂的共同给药增加erdafitinib的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。

erdafitinib血浆浓度升高可能导致与药物相关的毒性升高[见警告和注意事项(5) ]。

临床管理考虑用Balversa治疗期间不是中度CYP2C9或强CYP3A4抑制剂的替代疗法。

如果不可避免地要同时使用中度CYP2C9或强效CYP3A4抑制剂，应密切监测不良反应并考虑相应地调整剂量[见剂量和给药方法(2.3) ]。如果中度CYP2C9或强效CYP3A4抑制剂停药，在无药物相关毒性的情况下，可能增加Balversa剂量。

强CYP2C9或CYP3A4诱导剂

临床影响Balversa与CYP2C9或CYP3A4的强诱导剂合用可能会显着降低erdafitinib的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。

erdafitinib血浆浓度降低可能导致活性降低。

临床管理避免将强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂与Balversa并用。

中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂

临床影响Balversa与CYP2C9或CYP3A4的中度诱导剂合用可能会降低erdafitinib的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。

erdafitinib血浆浓度降低可能导致活性降低。

临床管理如果在Balversa治疗开始时必须同时给予中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂，则按推荐剂量给予Balversa(根据第14到21天的血清磷酸盐水平和耐受性，每天一次8 mg，有可能增加到每天9 mg一次) )。

如果根据血清磷酸盐水平和耐受性，在初始剂量增加期后必须共同给予中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂，则将Balversa剂量增加至9 mg。

当CYP2C9或CYP3A4的中度诱导剂被终止时，以相同剂量继续Balversa，而没有药物相关的毒性作用。

血清磷酸盐水平改变剂

临床影响Balversa与其他血清磷酸盐水平改变剂的共同给药可能增加或降低血清磷酸盐水平[见药效学(12.2) ]。

由于血清磷酸盐水平改变剂(不是埃达菲替尼)引起的血清磷酸盐水平变化可能会干扰确定初始剂量(根据血清磷酸盐水平增加)所需的血清磷酸盐水平[见剂量和给药方法(2.3) ]。

临床管理根据血清磷酸盐水平(第14至21天)，在初始剂量增加之前，避免与Balversa共同使用血清磷酸盐水平改变剂[见剂量和给药方法(2.3) ]。

Balversa对其他药物的作用

表6总结了Balversa对其他药物的影响及其临床管理。

表6：影响其他药物的Balversa药物相互作用CYP3A4底物

临床影响Balversa与CYP3A4底物的共同给药可能会改变CYP3A4底物的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。

CYP3A4底物的血浆浓度改变可能导致CYP3A4底物的活性降低或毒性增加。

临床管理避免将Balversa与具有较窄治疗指数的CYP3A4敏感底物并用。

OCT2底物

临床影响Balversa与OCT2底物的共同给药可能会增加OCT2底物的血浆浓度[参见临床药理学(12.3) ]。

OCT2底物的血浆浓度增加可能会导致OCT2底物的毒性增加。

临床管理考虑不是OCT2底物的替代疗法，或考虑基于耐受性降低OCT2底物(例如二甲双胍)的剂量。

P-糖蛋白(P-gp)底物

临床影响Balversa与P-gp底物的共同给药可能会增加P-gp底物的血浆浓度[参见临床药理学(12.3) ]。

P-gp底物的血浆浓度增加可能导致P-gp底物的毒性增加。

临床管理如果不可避免地将Balversa与P-gp底物同时给药，则在给药具有较窄治疗指数的P-gp底物之前或之后至少6个小时，应单独进行Balversa给药。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的作用机理和发现，Balversa对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学(12.1) ]。目前尚无有关孕妇使用Balversa的信息以告知与药物相关的风险。在器官发生过程中对怀孕的大鼠口服厄达菲替尼会导致母体暴露时的畸形和胚胎死亡，其低于基于AUC的最大推荐人剂量的人暴露(参见数据)。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为24%和1520%。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿毒性研究中，厄达菲替尼在器官发生期间口服给怀孕的大鼠服用。剂量≥4mg/ kg /天(根据AUC，在最大推荐人剂量下，孕产妇总暴露量<人类总暴露量的0.1%)会导致胚胎胎儿死亡，主要血管畸形和其他血管异常，肢体畸形(直肠，无)或畸形的长骨)，增加了多根骨骼(椎骨，胸骨，肋骨)骨骼异常的发生率，并降低了胎儿体重。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在erdafitinib或erdafitinib对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现erdafitinib引起严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始使用Balversa治疗之前，对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

Balversa对孕妇使用会造成胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在Balversa治疗期间和最后一次给药后的一个月内使用有效的避孕方法(请参阅“在特定人群中使用(8.1) ”)。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Balversa治疗期间以及最后一次给药后的一个月内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用(8.1) ]。

不孕症

女性

根据动物研究的结果，Balversa可能会损害具有生殖潜能的雌性的生育能力[见非临床毒理学(13.1) ]。

儿科用

Balversa在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

在对大鼠和狗进行的4周和13周重复剂量毒理学研究中，在最大推荐人剂量下的暴露量少于人暴露量(AUC)，观察到骨骼和牙齿的毒性。在这两个物种的多条骨骼中均报告了软骨样发育不良/间皮增生，牙齿异常包括大鼠和狗的异常/不规则凹陷以及大鼠成牙本质细胞的变色和变性。

老人用

在临床研究中用Balversa治疗的416例患者中，年龄在65岁以上的占45%，年龄在75岁以上的占12%。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床研究(14) ]。

CYP2C9弱代谢者

CYP2C9 * 3 / * 3基因型：CYP2C9 * 3 / * 3基因型患者的Erdafitinib血浆浓度预计更高。监测已知或怀疑具有CYP2C9 * 3 / * 3基因型的患者中不良反应的增加[参见Pharmacogenomics(12.5) ]。

Balversa说明

Erdafitinib是Balversa中的活性成分，是一种激酶抑制剂。化学名称为N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N- [3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1 ，2-二胺。厄达菲替尼为黄色粉末。在很宽的pH值范围内，它几乎不溶于水，或不溶于水至可溶于有机溶剂，几乎不溶于水，几乎不溶于水，或不溶于水。分子式为C 25 H 30 N 6 O 2，分子量为446.56。

厄达菲替尼的化学结构如下：

Balversa ®(erdafitinib)片剂被作为3毫克，4毫克或用于口服给药5mg的薄膜包衣片剂和包含下列非活性成分：

片剂核心：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁(来自植物来源)，甘露醇，葡甲胺和微晶纤维素。

薄膜包衣：(欧巴代Amb II)：一类甘油单辛酸酯氧化物黑(仅适用于棕色药片)。

Balversa-临床药理学

作用机理

Erdafitinib是一种激酶抑制剂，可根据体外数据与FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4结合并抑制其酶促活性。Erdafitinib还与RET，CSF1R，PDGFRA，PDGFRB，FLT4，KIT和VEGFR2结合。Erdafitinib在表达FGFR遗传改变(包括点突变，扩增和融合)的细胞系中抑制FGFR磷酸化和信号传导并降低细胞活力。Erdafitinib在表达FGFR的细胞系和源自包括膀胱癌在内的肿瘤类型的异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

药效学

心脏电生理学

根据对187例癌症患者进行的开放标签，剂量递增和剂量扩展研究中的QTc间隔评估，厄达菲替尼对QTc间隔没有太大影响(即> 20 ms)。

血清磷酸盐

Erdafitinib由于FGFR抑制而增加了血清磷酸盐水平。Balversa应增加到最大推荐剂量，以在每日连续连续每日给药的早期周期中达到5.5-7.0 mg / dL的目标血清磷酸盐水平[见剂量和用法(2.3) ]。

在erdafitinib临床试验中，除非没有替代品，否则禁止使用可增加血清磷酸盐水平的药物，例如磷酸钾补充剂，维生素D补充剂，抗酸剂，含磷酸盐的灌肠剂或泻药，以及已知以磷酸盐为辅料的药物。 。为了控制磷酸盐的升高，允许使用磷酸盐粘合剂。避免与可根据血清磷酸盐水平增加初始剂量之前改变血清磷酸盐水平的药物同时使用[见药物相互作用(7.1) ]。

药代动力学

每天给药8 mg后，埃达菲替尼稳态平均观察到的最高血浆浓度(C max)，曲线下面积(AUC tau)和观察到的最低血浆浓度(C min)的平均值(变异系数[CV%] )分别为1,399 ng / mL(51%)，29,268 ng∙h / mL(60%)和936 ng / mL(65%)。

每天单次和重复一次给药后，在0.5至12 mg的剂量范围内，erdafitinib的暴露量(最大观察到的血浆浓度[C max ]和血浆浓度时间曲线下的面积[AUC])成比例增加。建议剂量)。每天给药2周后达到稳定状态，平均累积率为4倍。

吸收性

达到峰值血浆浓度(t max)的中位时间为2.5小时(范围：2至6小时)。

食物的作用

在健康受试者中服用高脂高热量餐(800卡路里至1,000卡路里，约占膳食总热量的50%)后，未观察到与erdafitinib药代动力学的临床意义上的差异。

分配

患者中厄达菲替尼的平均表观分布量为29L。

患者中的厄达菲替尼蛋白结合率为99.8%，主要与α-1酸性糖蛋白结合。

消除

患者中厄达菲替尼的平均总表观清除率(CL / F)为0.362 L / h。

患者的厄达菲替尼平均有效半衰期为59小时。

代谢

Erdafitinib主要经由CYP2C9和CYP3A4代谢。CYP2C9和CYP3A4在erdafitinib的总清除率中的贡献分别估计为39%和20%。不变的erdafitinib是血浆中主要的药物相关部分，没有循环代谢物。

排泄

单次口服放射性标记的erdafitinib后，大约69%的剂量在粪便中恢复(未改变时为19%)，在尿液中恢复了19%(未改变时为13%)。

特定人群

根据年龄(21-88岁)，性别，种族，体重(36-132公斤)，轻度(eGFR [估计的肾小球滤过率，使用饮食调整的肾脏疾病)，未观察到erdafitinib药代动力学的临床意义上的趋势。方程] 60至89 mL / min / 1.73 m 2)或中度(eGFR 3059 mL / min / 1.73 m 2)肾功能不全或轻度肝功能不全(总胆红素≤ULN和AST> ULN，或总胆红素> 1.0 1.5×ULN和任何AST)。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法中度CYP2C9抑制剂：

Erdafitinib平均比率(90%CI)对C最大和AUC INF分别为121%(99.9%，147)和148%(120，182)，分别共同施用时与氟康唑，适度CYP2C9和CYP3A4抑制剂，相对于erdafitinib单独。

强CYP3A4抑制剂：

与伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂)共同给药时，C max和AUC inf的Erdafitinib平均比率(90%CI)分别为105%(86.7，127)和134%(109，164)。相对于单独的erdafitinib。

强CYP3A4 / 2C9诱导剂：

模拟表明利福平(一种强CYP3A4 / 2C9诱导剂)可能会显着降低erdafitinib C max和AUC。

体外研究

CYP底物：

Erdafitinib是CYP3A4的时间依赖性抑制剂和诱导剂。erdafitinib对敏感的CYP3A4底物的作用尚不清楚。Erdafitinib在临床相关浓度下不是其他主要CYP同工酶的抑制剂。

运输者：

Erdafitinib是P-gp的底物和抑制剂。预计P-gp抑制剂不会在临床上相关程度影响erdafitinib的暴露。Erdafitinib是OCT2的抑制剂。

Erdafitinib在临床相关浓度下不抑制BCRP，OATP1B，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，MATE-1或MATE-2K。

降酸剂：

Erdafitinib在1至7.4的pH范围内具有足够的溶解度。降酸剂(例如，抗酸剂，H 2拮抗剂，质子泵抑制剂)预计不会影响厄达菲替尼的生物利用度。