适应症

　　1、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

　　奥比妥珠单抗联合苯丁酸氮芥用于治疗先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者

　　2、滤泡性淋巴瘤(FL)

　　(1)奥比妥珠单抗与苯达莫司汀联合治疗，然后再进行奥比妥珠单抗单药治疗，适用于治疗含利妥昔单抗方案后复发或难治的滤泡淋巴瘤患者

　　(2)奥比妥珠单抗与化疗联合使用，然后在达到至少部分缓解的患者中使用奥比妥珠单抗单药治疗，适用于治疗先前未治疗的II期巨大肿块、III期或IV期滤泡性淋巴瘤的成年患者

　　用法用量

　　1、推荐剂量

　　(1)重要给药资料

　　①每次输液前都要预先用药

　　②为肿瘤溶解综合征高危患者提供预防性水合和抗高尿酸药

　　③只能通过专用的线路静脉注射

　　④不要以静脉推注或栓塞的方式给药

　　⑤定期监测血细胞计数

　　⑥奥比妥珠单抗只能由专业医护人员在适当的医疗支持下施用，以处理严重的输液相关反应，如果发生这些反应可能是致命的

　　(2)慢性淋巴细胞白血病的推荐剂量

　　除第1周期的第一次注射在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)注射外，其余奥比妥珠单抗的每次静脉注射剂量为1000 mg

　　表一 慢性淋巴细胞白血病患者在6个28天治疗周期内给予奥比妥珠单抗剂量

　　治疗周期的天数

　　奥比妥珠单抗剂量

　　输注速率

　　第一个周期

　　第1天

　　100 mg

　　在4小时内以25 mg/小时的速度给药，不要增加输液速度

　　第2天

　　900 mg

　　如果在前一次输注期间没有发生输注相关反应(IRR)，则以50 mg/小时的速度给药，输注速率可每30分钟增加50 mg/小时，至400 mg/小时的最大速率

　　如果在前一次输注期间发生了输注相关反应(IRR)，以25 mg/小时的速度给药，输液速率可逐步增加，每30分钟可增加至50 mg/小时，最大速率可达400 mg/小时

　　第8天

　　1000 mg

　　如果在上一次输注期间没有发生输注相关反应(IRR)，并且最终输注速率为100 mg/小时或更快，则可以用100 mg/小时的速度开始输注，并每30分钟增加100 mg/小时，最大增加到400 mg/小时

　　如果在前一次输注期间发生输注相关反应，则以50 mg/小时的速度给药，输注速率可每30分钟增加50 mg/小时，至400 mg/小时的最大速率。

　　第15天

　　1000 mg

　　第2-6个周期

　　第一天

　　1000 mg

　　如果错过了计划剂量的奥比妥珠单抗，应尽快给予错过的剂量，并调整给药计划以保持剂量之间的时间间隔，如果合适，未完成第1个周期第1天剂量的患者可继续使用第2个周期第1天剂量

　　(3)滤泡性淋巴瘤的推荐剂量

　　①根据表2，奥比妥珠单抗的每一剂量为1000 mg静脉注射

　　②对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，给予奥比妥珠单抗联合苯达莫司汀6个28天周期，对于最初6个周期达到病情稳定、完全缓解或部分缓解的患者，应继续服用奥比妥珠单抗1000 mg单药治疗长达两年

　　③对于先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者，使用以下化疗方案之一的奥比妥珠单抗：

　　1)联合苯达莫司汀治疗6个28天周期

　　2)联合CHOP(化疗方案，主要包括四种化疗药物：C为环磷酰胺，H为阿霉素，O为长春新碱，P为强的松)治疗6个21天周期，随后单独使用奥比妥珠单抗治疗2个21天周期

　　3)联合CVP(化疗方案，环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)治疗8个21天周期

　　④先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者在最初的6或8个周期中达到完全缓解或部分缓解，应继续服用奥比妥珠单抗1,000 mg单药治疗长达两年

　　⑤奥比妥珠单抗应在第1周期以标准输注速率给药(见表2)，对于在第1周期内输注相关反应(IRR)未达到3级或更高的滤泡性淋巴瘤患者，奥比妥珠单抗可从第2周期开始以较短的时间，约90分钟输注给药(见表3)，并继续预用药

　　表二 在6-8个治疗周期内给予奥比妥珠单抗的剂量和标准输注速率，随后对滤泡性淋巴瘤患者进行奥比妥珠单抗单药治疗

　　治疗周期的天数

　　奥比妥珠单抗剂量

　　输注速率

　　第一个周期

　　第一天

　　1000 mg

　　给药剂量为50 mg/小时，输注速率可每30分钟增加50 mg/小时，最高可达400 mg/小时

　　第八天

　　1000 mg

　　如果上一次输注过程中未发生输注相关反应或发生1级输注相关反应，且最终输注速率为100 mg/小时或更快，则可以100 mg/小时的速度开始输注，并每30分钟增加100 mg/小时，最高可达400 mg/小时

　　如果在上一次输注期间发生了2级或更高级别的输注相关反应，则以50 mg/小时的速度给药，输注速率可每30分钟增加50 mg/小时，至400 mg/小时的最大速率

　　第十五天

　　1000 mg

　　第2-6个周期或第2-8个周期

　　第一天

　　1000 mg

　　单药治疗

　　每两个月一次，持续两年

　　1000 mg

　　表三 奥比妥珠单抗90分钟输注对滤泡性淋巴瘤患者的剂量和输注速率

　　治疗周期的天数

　　奥比妥珠单抗剂量

　　输注速率

　　第一个周期

　　第一、八、十五天

　　1000 mg

　　见表二

　　第2-6个周期* 或第2-8个周期*

　　第一天

　　1000 mg

　　如果在周期1中没有发生3级或更高的输注相关反应：100 mg/小时持续30分钟，然后900 mg/小时持续约60分钟

　　如果输注相关反应为1-2级，症状持续，或输注相关反应为3级或更高，在前一次大约90分钟的输注中，后续所有奥比妥珠单抗输注均按标准输注速率进行(见表2)

　　单药治疗*

　　每两个月一次，持续两年

　　1000 mg

　　* 对于在第1周期及后续周期中对奥比妥珠单抗没有经历3级或更高级别输液相关反应的滤泡性淋巴瘤患者，考虑大约90分钟的输注

　　⑥如果错过了计划剂量的奥比妥珠单抗，请尽快服用错过的剂量，在奥比妥珠单抗和化疗期间，相应调整给药计划，以保持化疗周期之间的时间间隔，在单药治疗期间，后续剂量保持原来的给药计划，在诱导期最后一次给药奥比妥珠单抗约两个月后开始单药治疗

　　2、预防用药

　　(1)输注相关反应

　　静脉输注奥比妥珠单抗时可能发生低血压，考虑在每次奥比妥珠单抗输注前12小时和输注过程中以及给药后1小时停止抗高血压治疗

　　表四 奥比妥珠单抗输注前用药以减少输注相关反应

　　治疗周期天数

　　需要预用药的患者

　　预先药物治疗

　　实施计划

　　第一周期

　　慢性淋巴细胞白血病第一天和第二天

　　滤泡性淋巴瘤第一天

　　所有病人

　　静脉注射糖皮质激素：地塞米松20 mg或甲基强的松80 mg1，2

　　至少在奥比妥珠单抗输注前1小时完成

　　650–1,000 mg对乙酰氨基酚

　　至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成

　　抗组胺药(如50 mg苯海拉明)

　　所有后续输注，慢性淋巴细胞白血病或滤泡性淋巴瘤

　　所有病人

　　650–1000 mg对乙酰氨基酚

　　至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成

　　上次输液出现输注相关反应(1-2级)的患者

　　650–1000 mg对乙酰氨基酚

　　至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成

　　抗组胺药(如50 mg苯海拉明)

　　既往输注输注相关反应为3级或下次治疗前淋巴细胞计数为>25×109/L的患者

　　静脉注射糖皮质激素：20 mg地塞米松或80 mg甲基强的松1

　　至少在奥比妥珠单抗输注前1小时完成

　　650–1000 mg对乙酰氨基酚

　　至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成

　　抗组胺药(如50 mg苯海拉明)

　　预用药适用于标准输液和大约90分钟的输液

　　1 不建议使用氢化可的松，因为它不能有效降低输注相关反应

　　2 如果在奥比妥珠单抗的同一天给予含糖皮质激素的化疗方案，如果在奥比妥珠单抗之前至少1小时给予糖皮质激素，则可以口服糖皮质激素，在这种情况下，不需要额外静脉注射糖皮质激素作为预用药

　　(2)肿瘤溶解综合征的预防

　　肿瘤负担重、循环绝对淋巴细胞计数高(大于25×109/L)或肾功能受损的患者被认为有肿瘤溶解综合征的风险，应接受预防治疗，在奥比妥珠单抗治疗开始前，应使用抗高尿酸药物(如别嘌呤醇或拉斯布利酶)进行预防，并确保充分的水化，在以后每次输注奥比妥珠单抗前，根据需要继续进行预防

　　(3)抗菌药物预防

　　强烈建议持续1周以上的3-4级中性粒细胞减少症患者接受抗菌预防治疗，直至中性粒细胞减少症消退至1级或2级，考虑对严重和长期(>1周)中性粒细胞减少症患者进行抗病毒和抗真菌预防

　　3、剂量调整

　　(1)输注相关反应

　　如果患者出现输注相关反应，按以下方法调整输液：

　　①4级(危及生命)：立即停止输液，永久停用奥比妥珠单抗。

　　②3级(严重)：中断输液并控制症状。

　　1)对于在标准输注过程中出现3级输注相关反应的患者，在症状缓解后，考虑以不超过之前输注速率(输注相关反应发生时使用的速率)的一半速率重新启动奥比妥珠单抗输注，如果患者没有出现任何进一步的输注相关反应症状，可以按照治疗周期剂量适当的增量和间隔恢复输注速率的增加，如果患者再次治疗时输注相关反应达到3级或更高，则永久停止治疗

　　2)对于在大约90分钟的输注过程中出现3级输注相关反应的滤泡性淋巴瘤患者，在症状缓解后，可以用不超过先前速率的一半(输注相关反应发生时使用的速率)重新开始输注，且不大于400 mg/小时，按标准速率进行后续输液

　　如果患者再次治疗时输注相关反应达到3级或更高，则永久停止治疗。

　　3)仅对于慢性淋巴细胞白血病患者，1小时后第1天的输注速率可增加至25 mg/小时，但不能进一步增加

　　③1-2级(轻度至中度)：降低输注速率或中断输注并控制症状，症状缓解后，继续或恢复奥比妥珠单抗输注，如果患者没有出现任何进一步的输注相关反应症状，可根据治疗周期剂量，以适当的增量和间隔恢复输注速率的增加

　　1)仅对于慢性淋巴细胞白血病患者，1小时后第1天的输注速率可增加至25 mg/小时，但不能进一步增加。

　　(2)其他不良反应

　　如果患者出现感染，3级或4级血细胞减少，或2级或更高级别的非血液学毒性，则考虑中断治疗

　　不良反应

　　最常见的不良反应≥20%为

　　1、先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病

　　输注相关反应和中性粒细胞减少

　　2、复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)

　　输注相关反应、疲劳、中性粒细胞减少、咳嗽、上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛

　　3、既往未经治疗的非霍奇金淋巴瘤(NHL)

　　输注相关反应、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、咳嗽、便秘和腹泻

　　禁忌

　　禁忌用于已知对奥比妥珠单抗或任何辅料过敏反应(如过敏反应)的患者，或先前使用奥比妥珠单抗的血清疾病患者

　　贮存方法

　　于 2 ~8°C 避光贮存和运输，不得冷冻，请勿振摇， 将瓶装制剂留存在外包装箱中避光保存

　　适用人群

　　成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用

　　药物相互作用

　　尚未明确

　　有效期

　　36个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　瑞士罗氏

　　成分

　　活性成份：奥妥珠单抗

　　性状

　　透明、无色至略带褐色的溶液

　　注意事项

　　乙型肝炎病毒活化

　　在接受奥比妥珠单抗治疗期间出现乙型肝炎病毒(HBV)再激活的患者，应立即停止奥比妥珠单抗和任何伴随的化疗，并进行适当的治疗，对于乙型肝炎病毒(HBV)再激活患者恢复奥比妥珠单抗治疗，应与具有乙肝管理专业知识的医疗保健提供者进行讨论，对于乙型肝炎病毒(HBV)再激活患者恢复奥比妥珠单抗治疗的安全性，目前尚无足够的数据

　　进行性多灶性白质脑病

　　在任何出现新发作或原有神经表现改变的患者中考虑进行性多灶性白质脑病(PML)的诊断，进行性多灶性白质脑病(PML)的评估包括但不限于神经科医生的咨询、脑MRI和腰椎穿刺，在发生进行性多灶性白质脑病(PML)的患者中，停止奥比妥珠单抗治疗，并考虑停止或减少任何伴随的化疗或免疫抑制治疗

　　输注相关反应

　　对于已经存在心脏或肺部疾病的患者，在输注期间和输注后期间更频繁地监测，因为他们可能有更大的风险经历更严重的反应，低血压可能是输液相关反应(IRR)到奥比妥珠单抗的一部分，考虑在每次输注奥比妥珠单抗前12小时，输注期间，以及给药后1小时停止抗高血压治疗，直到血压稳定，对于高血压危象风险增加的患者，考虑此处所建议的停止使用抗高血压药物的益处与风险

　　过敏反应包括血清病

　　如果在输注过程中或输注后怀疑过敏反应，停止输注并永久停止治疗，奥比妥珠单抗禁忌用于已知对奥比妥珠单抗过敏反应的患者，包括先前使用奥比妥珠单抗的血清疾病

　　肿瘤溶解综合征

　　对于有肿瘤溶解综合征(TLS)风险的患者，在输注奥比妥珠单抗前，应使用抗高尿酸药物(如别嘌呤醇或拉斯伯里酶)和水合作用进行适当的肿瘤溶解预防，在奥比妥珠单抗治疗的最初几天，监测被认为有肿瘤溶解综合征(TLS)风险的患者的实验室参数，对于肿瘤溶解综合征(TLS)的治疗，纠正电解质异常，监测肾功能和液体平衡，并实施支持性护理，包括透析

　　传染病

　　不要对活动性感染患者使用奥比妥珠单抗，有复发或慢性感染史的患者感染的风险可能会增加

　　嗜中性白血球减少症

　　中性粒细胞减少症也可迟发性(治疗结束后28天以上发生)和/或长期性(持续时间超过28天)，强烈建议患有严重和长期(>周)中性粒细胞减少症的患者接受抗菌预防，直到中性粒细胞减少症缓解至1级或2级，考虑抗病毒和抗真菌预防

　　血小板减少(症)

　　经常监测所有患者的血小板减少和出血事件，特别是在第一个周期，如果临床有指示，评估实验室凝血参数，对于3级或4级血小板减少的患者，更频繁地监测血小板计数，直到解决，并考虑奥比妥珠单抗和化疗的剂量延迟或化疗剂量减少，可能需要输注血液制品(即血小板输注)，考虑停用可能增加出血风险的伴随药物(血小板抑制剂，抗凝血剂)，特别是在第一个周期

　　弥散性血管内凝血(DIC)

　　对于疑似弥散性血管内凝血(DIC)的患者，评估潜在原因，监测凝血参数、血小板计数以及出血或血栓形成的体征和症状，根据弥散性血管内凝血(DIC)的标准指南进行管理，支持性护理，包括输血和其他医疗管理，可能是必要的

　　免疫接种

　　在奥比妥珠单抗治疗期间或之后接种活疫苗或减毒病毒疫苗的安全性和有效性尚未得到研究，在治疗期间和b细胞恢复之前，不建议接种活病毒疫苗

　　胚胎-胎儿毒性

　　告知孕妇对胎儿的潜在风险，建议有生育潜力的女性在接受奥比妥珠单抗治疗期间和最后一次给药后6个月内采取有效的避孕措施

　　(以上信息均参考自美国药监局官网奥比妥珠单抗说明书英文版 2022.03)