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阿昔替尼的作用机理

2023-07-22 16:02:45

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  阿昔替尼是一种针对肿瘤发展必需的受体酪氨酸激酶(RTK)的特异性抑制剂。其对多种受体激酶(包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)等)发挥抑制作用,因而被广泛应用于肾癌、甲状腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的治疗中。
  阿昔替尼通过抑制多个信号通路,从而发挥其抑制作用。其中最主要的作用机理是对VEGFR的抑制。VEGFR是肿瘤新生血管的主要受体,其参与多种VEGF信号转导通路,包括肿瘤细胞的生长、增殖、渗透、转移等多个生物学过程。阿昔替尼能够抑制VEGFR的激酶活性,从而减少VEGF等多种信号分子的结合,抑制肿瘤新生血管的形成及肿瘤细胞生长、增殖等多个生物学过程。此外,阿昔替尼还可以抑制EGFR等蛋白激酶的激活,达到更全面的治疗效果。
  阿昔替尼的药物代谢过程中,主要依赖CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2等多种细胞酶的参与。其中CYP3A4是主要的代谢酶,也是体内影响因素最多的酶,能被多种药物影响其活性、生成等多种方面,从而影响阿昔替尼的药效及毒性。因此,在应用阿昔替尼的过程中,需要注意其药代动力学特征,进行个体化给药,以避免出现不良反应等安全问题。
  总体而言,阿昔替尼的作用机理是基于对RTK及其下游的信号通路的抑制作用,从而发挥对肿瘤生长、增殖等多个生物学过程的干预作用。但在临床应用中,其具体作用机理还需要进一步研究和探索,以完善其治疗效果及副作用安全性等问题。

功能主治:进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者

用法用量:用法用量  有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。  推荐剂量  1、阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。  阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时(见【药代动力学】)。  应用一杯水送服阿昔替尼。  2、只要观察到了临床获益,就应继续治疗,或直至发生不能接受的毒性,该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。  3、如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量。  应按常规服用下一次处方剂量。  剂量调整指南  建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。  一、在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:  1、能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。  当推荐从5mgBID开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mgBID,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mgBID。  2、在治疗过程中,一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药,或降低阿昔替尼剂量(见【注意事项】)。  如果需要从5mgBID开始减量,则推荐剂量为3mgBID。  如果需要再次减量,则推荐剂量为2mgBID。  二、合用CYP3A4/5强效抑制剂:  1、应避免合用CYP3A4/5强效抑制剂(比如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。  建议选择无CYP3A4/5抑制潜能或有CYP3A4/5微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。  2、尽管尚未在接受CYP3A4/5强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究,但如果必须与CYP3A4/5强效抑制剂合用,建议将阿昔替尼的剂量减半,因为预计降低剂量后,阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC范围内。  3、可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。  如果停止与强效抑制剂合用,应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5强效抑制剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。  4、合用强效CYP3A4/5诱导剂阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度(见【药物相互作用】)。  建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物作为替代的合用药物。  5、尽管尚未在接受强效CYP3A4/5诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整,但如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用,建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。  据报道,大剂量强效CYP3A4/5诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。  如果阿昔替尼的剂量增加,应仔细监测患者的毒性。  6、一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗,和/或降低阿昔替尼的剂量(见【注意事项】)。  如果停止与强效诱导剂合用,应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5诱导剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】)。

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