铁死亡(Ferroptosis)是一种由铁依赖性脂质过氧化反应引发的细胞死亡形式，于2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell团队首次提出。与凋亡或自噬等传统细胞死亡方式不同，铁死亡的形态学特征、信号机制及代谢调控路径独具一格。细胞通过多条防御机制抵御铁死亡的发生，例如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)利用谷胱甘肽(GSH)还原脂质过氧化物，从而抑制铁死亡;另一关键调控因子FSP1则通过生成辅酶Q10(CoQ10)的还原形式，帮助细胞抵御氧化应激。
铁死亡在癌症中的双重角色
随着研究深入，铁死亡被发现与多种疾病，尤其是癌症的发生发展密切相关。放疗及免疫疗法均可诱导肿瘤细胞铁死亡，从而增强治疗效果。然而，铁死亡是否能成为抗癌治疗的新突破点仍在探索之中。近期，两项分别来自纽约大学与哈佛大学的研究在《Nature》期刊上发表，揭示了靶向FSP1在肺癌与黑色素瘤治疗中的潜在应用价值。
一、靶向FSP1：诱导肺癌铁死亡的新策略
2025年11月5日，纽约大学格罗斯曼医学院的研究团队在《Nature》发表了题为《Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer》的论文，系统揭示了FSP1在肺癌中的关键作用。
研究人员利用基因工程小鼠模型，对铁死亡两大抑制因子——GPX4与FSP1进行了特异性敲除实验。结果显示，当这两种分子被同时失活时，肿瘤组织内的脂质过氧化水平显著上升，肿瘤生长被明显抑制，证明肺癌细胞对铁死亡极为敏感。
进一步研究发现，FSP1在体内能有效防御脂质过氧化，但在体外模型中其作用较弱，提示FSP1在生理环境下的抗氧化功能更为重要。脂质组学分析结果显示，缺失Fsp1基因的肿瘤中脂质过氧化物大量积累，而通过饮食、基因或药物抑制铁死亡可恢复这些肿瘤的生长。
此外，研究指出，FSP1的高表达与肺腺癌患者的不良预后密切相关。药物抑制FSP1可显著诱导肿瘤铁死亡，并在多种临床前模型中展现出优异的抗癌效果。这项成果为肺癌治疗提供了全新的靶向方向。
二、在淋巴结中靶向FSP1：黑色素瘤治疗新突破
同日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院团队在《Nature》发表了另一项研究，题为《Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma》，揭示了FSP1在黑色素瘤淋巴转移中的独特作用。
研究人员在小鼠黑色素瘤转移模型中发现，来自淋巴结的转移细胞相较原始细胞系，谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCLC)表达显著降低，细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)含量下降。这种代谢变化源于淋巴结缺氧微环境。
在低氧状态下，GPX4蛋白易被泛素化并降解，从而削弱其抗氧化功能。此时，肿瘤细胞转而依赖FSP1来维持抗氧化平衡。研究发现，FSP1主要定位于核周溶酶体区域，对维持脂质稳态至关重要。
通过使用选择性FSP1抑制剂(viFSP1与FSEN1)，研究团队在小鼠模型中观察到显著的治疗效果——药物可有效抑制淋巴结内的黑色素瘤生长，但对皮下肿瘤无明显作用。这一结果揭示了FSP1对肿瘤微环境的特异性依赖性，并为治疗转移性黑色素瘤提供了新的靶向思路。
结语：FSP1——铁死亡治疗的新兴靶点
这两项最新研究共同强调了铁死亡在肿瘤生理与治疗中的关键地位。通过靶向FSP1，不仅能揭示肿瘤对铁死亡的适应机制，还为肺癌与黑色素瘤等恶性肿瘤提供了新的治疗策略。未来，FSP1抑制剂有望成为精准抗癌疗法的重要组成部分，为攻克难治性癌症带来新的希望。
