神经退行性疾病影响着全球每12人中的1人,这些疾病主要与神经元蛋白质稳定能力的衰退以及伴随年龄积累的蛋白质团块有关。尽管相关疾病尚无治愈方法,但近日斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature》在线发表研究论文,揭示了衰老过程中神经元蛋白质组动态变化的关键机制以及小胶质细胞的作用。

衰老导致神经元蛋白质稳态丧失
研究发现,在小鼠的年龄跨度从4个月到24个月之间,神经元蛋白质的半衰期增加了一倍,同时,不同脑区的蛋白质稳定性也存在差异。研究团队通过开发生物正交工具成功标记和追踪新生神经元蛋白质,从而揭示随着年龄增长,神经元内的蛋白质维持能力显著下降。
研究还检测到衰老神经元中形成的“蛋白质聚集体”,这些聚集体包含1726种蛋白质,其中近一半的蛋白质随着年龄增长而降解率降低。该发现不仅包括与已知神经退行性疾病相关的蛋白质,还发现了许多此前未被关联的蛋白质,这为进一步探索疾病机制提供了新的目标。
小胶质细胞介导的蛋白质清除机制
研究特别指出,随着年龄增长,神经元释放的蛋白质会在衰老的小胶质细胞中积累,其中54%的蛋白质表现出降解减少或聚集增加现象。小胶质细胞吞噬突触蛋白的过程尤为显著,这表明从突触蛋白的更新障碍到清除机制之间存在紧密关联。当这一机制失衡时,会进一步导致突触损失,并可能与年龄相关的认知能力和记忆力衰退相关联。
衰老引发的蛋白质稳态失衡
大脑中蛋白质稳态的维持是神经健康的关键,而衰老会破坏蛋白质合成、降解、运输及折叠等多个环节的平衡。这一稳态丧失的直接结果是认知能力下降和神经退行性疾病风险的增加。研究表现出,通过破坏这些蛋白质稳态的机制,可以模拟出类似痴呆的病理表型,为进一步理解疾病的本质提供了有力的实验支持。
创新模型研究蛋白质稳态动态
为了更全面深入地研究蛋白质稳态的动态特性,该研究开发了一种新型体内模型。通过这种模型,表达突变的氨基酸酰-tRNA合成酶(aaRSs),能够以细胞特异性的方式稳健标记新生蛋白质组。此工具弥补了传统方法的局限,为精确分析哺乳动物中神经元蛋白质稳态随年龄的变化提供了强大支持。
研究意义及展望
该研究从衰老与小胶质细胞的角度出发,深入探索了神经元蛋白质维持机制的动态变化,为探索改变蛋白质稳态的干预手段提供了新方向。这些发现不仅为解开神经退行性疾病的发病机制提供了全新视角,也为未来研发针对性治疗方法奠定了基础,有望为与年龄相关的认知衰退和神经疾病的预防或治疗带来突破性的进展。








