中性粒细胞作为体内最丰富且具有高度生物毒性的免疫细胞，通过将自身核DNA挤出细胞外形成一种独特结构——中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，在维持免疫平衡中发挥关键作用。NETs不仅能捕获和杀灭病原体，还参与调节血液凝固、自身免疫反应和肿瘤发生等过程。近日，马克斯·普朗克感染生物学研究所Arturo Zychlinsky团队在《Nature》发布了题为“髓过氧化物酶将染色质转化为中性粒细胞胞外陷阱”的研究，揭示了髓过氧化物酶(MPO)在NET形成中的核心机制。
MPO促进核小体解体，驱动NET生成
研究表明，MPO这种中性粒细胞中特异高表达的蛋白，通过破坏核小体结构，推动染色质的去致密化，进而促进NET形成。MPO作为二聚体时，通过两种不同构象的“原聚体”分别与核小体DNA和酸性斑块结合，将核小体中的DNA排挤出来，最终导致其解体。与此同时，MPO单体稳定地结合核小体表面的酸性区，不直接接触DNA，支持NET在细胞外环境中保持活性并产生抗菌的次卤酸。
MPO分子状态调控NET的形成与稳定
该团队发现，MPO的不同聚合状态决定其在NET形成与维持中的不同功能。二聚体MPO负责核小体的破坏以解聚染色质，而单体MPO则帮助NET结构稳定并参与抗菌活性。MPO不仅通过其酶活性生成强力杀菌的次氯酸，还通过直接与染色质蛋白的分子互作，将染色质转化为非复制、非编码的结构，为免疫防御提供新机制。
NETs的生物学意义及形成过程
在感染和非感染性炎症过程中，中性粒细胞会迁移至受损组织，释放预先合成的颗粒蛋白以执行吞噬作用和脱颗粒反应。NET形成是一种特殊的细胞死亡方式(NETosis)，其过程包括染色质修饰和去致密化，随后排放至胞外构建细网状结构，帮助捕获微生物。MPO作为NETs的重要成分，占中性粒细胞蛋白总量约5%，在NET的抗菌与免疫调节中不可或缺。
前沿技术揭示MPO与核小体的精细结合机制
通过超分辨率显微镜，研究者观察到MPO沿NET纤维呈周期性分布，结合单粒子冷冻电子显微镜解析MPO通过两个精氨酸锚点特异性结合核小体酸性斑块，而无需其酶活性介导。此外，使用原位电子冷冻断层扫描及囊性纤维化患者的呼吸道样本验证了MPO-核小体复合物在体内NETs中的存在，证明该机制具有生理学意义。
MPO的全新生物学角色及临床潜力
这项研究首次将MPO从经典的抗菌氧化酶角色转变为“染色质结构解聚器”，揭示其在NET形成的关键启动步骤中的核心地位。鉴于NET过度形成与多种炎症性和自身免疫性疾病密切相关，MPO及其与染色质的相互作用为开发针对NET相关病理的新型干预策略提供了创新靶点，未来有望推动疾病治疗领域的突破。
