2025年5月22日,哈佛医学院Vijay K. Kuchroo团队在《Science》杂志在线发表了题为《2型细胞因子作用于肠感觉神经元调节神经肽驱动的宿主防御》的研究论文。该研究明确了一类初级肠感觉神经元(PSN)亚群,这些神经元不仅能产生神经肽神经素U(NMU)和降钙素基因相关肽β(CGRPβ),还共同表达2型细胞因子白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)受体。这一发现为理解炎症因子如何直接影响肠神经元反应提供了新视角。

2型细胞因子诱导肠感觉神经元神经肽表达增强
研究发现,在体外及体内条件下,2型细胞因子IL-4和IL-13能够促进PSN神经元中NMU和CGRPβ的表达水平显著提升。但当PSN中IL-13受体Il13ra1缺失时,这一神经肽的表达增强被完全阻断。进一步实验表明,缺少Il13ra1的PSN小鼠在面对胃肠道寄生蠕虫Heligmosomoides polygyrus感染时,宿主防御能力明显受损,肠道肌肉免疫反应也随之减弱。相反,外源补充NMU23和CGRPβ能有效恢复肠道对蠕虫的免疫清除能力,验证了这两种神经肽在免疫防御中的核心作用。
肠神经系统:连接肠道免疫与神经调节的桥梁
传统上,肠神经系统(ENS)被视为调节肠道运动和消化等生理功能的重要网络,近年来研究显示其在肠道神经-免疫通讯中同样发挥关键作用。肠神经元产生的神经肽如NMU、CGRP及血管活性肠肽(VIP),被证明在调节肠道屏障免疫反应及宿主抵御病原体的过程中具有重要影响。例如,NMU通过作用于NMUR1受体,激活2型先天淋巴样细胞(ILC2s)释放IL-5和IL-13,从而促进肺和肠道的过敏炎症反应。CGRP则表现出因组织和微环境不同而具有复杂的促炎或抗炎双重功能。
ENS对肠道感染与局部炎症的敏感响应
肠神经元嵌入肠壁,对微生物感染、组织炎症及机械刺激十分敏感。以肠壁蠕虫感染Heligmosomoides polygyrus为例,该寄生虫的入侵引发局部2型炎症反应,驱动白介素-4和白介素-13的产生。肠道PSN神经元对这些细胞因子产生敏锐响应,上调神经肽NMU和CGRPβ的生成。此过程不仅作为肠道免疫系统与神经系统之间的双向交流信号,还对调控宿主防御机制起到了关键作用,促进了对蠕虫感染的有效清除。
结论与研究意义
该项研究首次从分子与细胞水平揭示了肠神经元如何直接响应2型细胞因子,调整神经肽分泌并参与宿主免疫防御的机制,填补了肠神经元在炎症信号中的响应机制知识空白。研究结果为深入理解肠神经系统在神经免疫调节中的作用提供了新思路,也为开发针对肠道感染和炎症性疾病的创新治疗策略奠定了基础。








