2026年1月9日,复旦大学余巍教授团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了题为《高血糖促进SIRT3介导的SARM1去乙酰化加重小鼠糖尿病周围神经病变》的研究成果。该研究首次揭示了SARM1蛋白赖氨酸641位点(K641)乙酰化调控其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水解活性的机制,阐明高血糖环境下SIRT3介导的去乙酰化促进SARM1活性,进而加剧糖尿病周围神经病变(DPN)进展。

SARM1 K641位点去乙酰化促进轴突损伤
研究显示,在高血糖状态下,线粒体去乙酰化酶SIRT3会作用于SARM1的K641位点,降低其乙酰化水平,增强SARM1的NAD+水解酶活性,导致轴突能量耗竭和结构受损。在2型糖尿病小鼠模型中,模拟K641乙酰化的突变体或缺失Sirt3基因均显著减轻了神经痛觉丧失、表皮内神经纤维减少和神经生长迟缓等症状。此外,这些干预还减少了活性氧(ROS)积累,缓解了ATP不足并阻止NAD+含量下降,显示出对DPN病理过程的保护作用。
SIRT3–SARM1轴为DPN治疗提供新靶点
本研究指出,SIRT3介导的SARM1去乙酰化是推动轴突变性的关键分子事件。特别是在实验中,表达野生型SARM1会抵消Sirt3缺失带来的神经保护作用,而表达乙酰化模拟SARM1 K641Q变体则无此抵消效果,进一步强调了这一特定翻译后修饰的调控重要性。该发现首次表明靶向SIRT3-SARM1信号通路,有望成为治疗糖尿病周围神经病变和相关神经退行性疾病的潜在策略。
糖尿病周围神经病变现状与治疗挑战
糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见且严重的并发症之一,影响大量患者,常导致感觉障碍、疼痛甚至溃疡和截肢风险。其病理机制复杂,涉及高血糖引发的氧化应激、线粒体功能受损以及多条代谢通路异常,最终促使活性氧积累和轴突损伤。目前的治疗手段主要聚焦血糖控制和症状缓解药物,如抗抑郁药、加巴喷丁和钠通道阻滞剂,但疗效有限,特别是在2型糖尿病患者中,血糖控制效果并不理想,约仅七分之一的患者能实现显著疼痛缓解,亟需新的治疗方法。
轴突变性与SARM1的关键作用
SARM1是一种关键的NAD+分解酶,负责启动轴突变性的分子机制,驱动ATP耗竭、线粒体功能障碍及神经纤维破坏。基因敲除SARM1在多种神经损伤模型中均能保护轴突完整性。此前对SARM1的调控研究多集中于磷酸化和泛素化翻译后修饰,本研究首次揭示其乙酰化修饰在调控酶活性和神经病理进程中的重要作用。
综上,该研究通过揭示SIRT3介导的SARM1 K641去乙酰化机制,不仅深化了对糖尿病周围神经病变分子致病机制的理解,也为开发基于靶向该路径的新型治疗药物提供了重要科学依据。未来针对SIRT3-SARM1轴的干预或将为数百万糖尿病患者带来新的治疗希望。








