乳酸是糖酵解的关键代谢产物,不仅作为细胞能量的重要来源,还参与三羧酸(TCA)循环。近年来,乳酸在免疫微环境调节和细胞信号传导上的作用逐渐被重视,这些功能促进了肿瘤的生长和治疗抵抗。
肿瘤基质细胞对乳酸生成的贡献
传统观点认为,癌细胞通过有氧糖酵解产生大量乳酸,即“Warburg效应”。然而,最新研究指出,除癌细胞外,癌相关成纤维细胞(CAF)、免疫细胞及内皮细胞等肿瘤基质细胞同样大量合成乳酸,因此深入探讨不同细胞来源乳酸的功能,可能有助于重新理解乳酸在细胞稳态及疾病进展中的角色。
A+癌相关成纤维细胞分泌乳酸促进前列腺癌耐药
2026年1月16日,中山大学肿瘤防治中心王骏团队携手湖南师范大学附属第一医院李震团队,在《Science Advances》发表题为《Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer》的论文。研究发现,一种标记为APCDD1+的癌相关成纤维细胞(A+ CAF),在雄激素剥夺治疗(ADT)刺激下,向肿瘤微环境分泌大量乳酸。

乳酸调控雄激素受体可变剪接,诱导治疗抵抗
前列腺癌中,雄激素受体(AR)存在多种剪接变体,尤其是缺乏配体结合域的AR变体7(AR-V7)与治疗耐药密切相关。研究显示,肿瘤细胞摄取来源于A+ CAF的乳酸后,诱导AR-V7表达,进而介导对ADT的耐药。
在分子机制层面,乳酸促进剪接因子SNRPA在第123位赖氨酸残基(K123)上的乳酸化修饰(Lactylation),增强其对顺式作用元件的识别能力,进而提高染色质结合,促进AR剪接变异的产生。
乳酸转运抑制剂恢复治疗敏感性
该团队进一步发现,使用单羧酸转运蛋白抑制剂抑制乳酸在癌细胞内的转运,能够显著恢复前列腺癌对雄激素剥夺治疗的敏感性,为克服ADT耐药提供了潜在的治疗策略。
总结与展望
本研究首次揭示了肿瘤微环境中乳酸通过调控可变剪接形成代谢-表观遗传调控轴,驱动前列腺癌对雄激素剥夺治疗的抵抗。这一发现不仅深刻阐释了乳酸在肿瘤耐药中的新机制,也为开发靶向乳酸代谢的新型抗癌疗法提供了重要依据,未来有望优化前列腺癌的治疗效果。








