2026年1月13日，南方医科大学余潇团队在《Cellular & Molecular Immunology》线上发表了一篇题为《动态调控TBK1乳酸化塑造抗病毒免疫反应》的研究论文。该研究首次揭示了一个复杂的动态调控网络，涉及关键抗病毒激酶TANK结合激酶1(TBK1)在乳酸化与去乳酸化之间的精细平衡。这一发现为深入理解I型干扰素(IFN-I)信号调控提供了重要新视角。
TBK1乳酸化强化抗病毒信号，AARS1介导关键修饰
研究显示，病毒感染激活TBK1在赖氨酸241位点(K241)发生乳酸化修饰，这一过程由alanyl-tRNA合成酶1(AARS1)催化。乳酸化增强了TBK1的功能，从而增强IFN-I信号通路的活性，形成强大的细胞抗病毒状态。作为连接cGAS-STING和RIG-I样受体(RLR)通路的核心分子，TBK1的活性调节对抗病毒防御极其关键。
SIRT6介入负反馈调节，控制过度免疫反应
然而，研究也发现该修饰过程并非单向激活。去乙酰化酶家族成员之一的sirtuin 6(SIRT6)被确定为TBK1去乳酸化的关键“擦除酶”，通过去除TBK1上的乳酸化标记启动负反馈调节。去乳酸化后的TBK1易被E3泛素连接酶SIAH2识别，加入K48链多泛素化标记，随后通过自噬货物受体p62选择性地被清除。这一调节机制防止了IFN-I信号的过度激活，保护机体免受免疫介导的损伤。
小鼠模型验证SIRT6对抗病毒免疫的调节作用
体内实验结果进一步支持了这一观点：缺失骨髓中的Sirt6基因的小鼠在感染病毒(例如VSV)时，表现出TBK1乳酸化水平持续升高和过度的IFN-I产生，反而显著提高了其抵抗病毒感染的存活率。这表明SIRT6介导的去乳酸化-泛素化-自噬降解轴在调控抗病毒免疫反应强度和持续时间上起着关键作用。
乳酸化：连接代谢与免疫的新型翻译后修饰
乳酸化作为一种新兴的翻译后修饰，通过赖氨酸乳酸共价结合调节蛋白质的稳定性和活性。除了组蛋白，非组蛋白如TBK1也经历乳酸修饰，反映出代谢状态对免疫信号的深刻影响。该研究进一步丰富了我们对乳酸化“写入”和“擦除”机制的理解，指出alanyl-tRNA合成酶1(AARS1)和去乳酸化酶SIRT6在其中扮演核心角色。
对抗病毒免疫的平衡之道：保持效力与防止伤害
抗病毒免疫系统需在有效抵御病毒和避免免疫过激之间取得微妙平衡。IFN-I信号是核心防御机制，其强度和持续时间的精准调控至关重要。通过发现TBK1乳酸化的动态调控机制，研究为开发新型免疫调节疗法打开了大门，特别是在预防因免疫过度激活导致的组织损伤和慢性炎症疾病方面具备应用潜力。
结语：靶向TBK1乳酸化调节的新治疗策略前景
本研究揭示的TBK1乳酸化及其被SIRT6调控的去乳酸化-泛素化-自噬路径，不仅深化了对IFN-I信号网络的理解，也为治疗病毒感染以及免疫失调相关疾病提供了崭新的策略思路。未来，针对TBK1乳酸化修饰的调控手段有望成为精准调控抗病毒免疫和控制免疫炎症病理的重要突破口。
