阿尔茨海默病(AD)的免疫疗法在减缓甚至逆转疾病进展方面显示出巨大潜力，但其副作用之一——淀粉样蛋白相关成像异常(ARIAs)——引发了广泛关注。2025年8月7日，Denali治疗公司的Y. Joy Yu Zuchero团队在《Science》杂志在线发表了题为《转铁蛋白受体靶向抗淀粉样蛋白抗体增强脑递送并减轻ARIA》的研究，提出一种创新的抗体运输载体(ATVcisLALA)，有望提高脑内药物递送效率，同时降低安全风险。
ATVcisLALA：改良的抗体运输载体优化脑部生物分布
该研究采用不对称Fc突变技术，设计出靶向转铁蛋白受体(TfR)的抗体输送系统ATVcisLALA。该载体能显著减轻对TfR的负荷，同时保持抗淀粉样蛋白-β(Aβ)效应功能。实验结果显示，ATVcisLALA携带的抗Aβ抗体在小鼠脑内呈现广泛分布，增强了对实质性β淀粉样斑块的靶向结合，显著减少了ARIA样病变和血管炎症的发生。
转铁蛋白受体：血脑屏障穿透的关键靶点
生物药物穿越血脑屏障的难度是神经系统疾病治疗的主要障碍。转铁蛋白受体作为血脑屏障上高度表达的蛋白，为抗体药物的脑内输送提供了理想载体。此前研究已展示利用TfR结合的运输载体(TV)可有效增加蛋白药物在脑内的暴露率和扩散范围。此项研究在此基础上，利用不对称Fc突变优化了该运输载体，减轻了血液学负担，增强了药物安全性。
ATVcisLALA改善脑内药物分布，降低血管炎症风险
值得关注的是，传统抗Aβ抗体经常在富含血管淀粉样蛋白的动脉分布区聚集，可能诱导局部炎症及ARIA。相比之下，ATVcisLALA介导的抗体主要通过毛细血管激活血脑屏障，减少了在动脉位置的富集。这一改变在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，几乎完全避免了伴随抗体治疗常见的ARIA样病变和血管炎症。
专家观点与未来展望
2025年8月同期，温州医科大学宋伟宏团队也在《Science》发表了关于改善AD免疫治疗的展望文章，系统评述了基于受体介导转运的脑内递送策略，强调该方法有望提升治疗效果和安全性能。他们认为，ATVcisLALA平台的成功有助于推动下一代阿尔茨海默病免疫药物研发。
结论
综上所述，ATVcisLALA作为一种创新的抗体运输载体，通过优化血脑屏障转运机制，显著增强了抗淀粉样蛋白-β抗体在脑内的分布及靶向能力，同时有效降低了抗体治疗相关的安全风险。该技术的突破有望推动阿尔茨海默病免疫治疗迈入更高效、更安全的新阶段，成为未来治疗的有力工具。
