宫颈癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一，对患者健康构成严重威胁。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)被纳入复发或转移性宫颈癌的标准治疗方案，为患者带来了新的希望。此前，四川大学华西第二医院周圣涛教授与中山大学肿瘤防治中心徐沁教授等团队提出了创新性治疗策略——在PD-L1阳性宫颈癌中采用减量化疗联合免疫和抗血管治疗，通过两周期含铂化疗作为诱导，再进入免疫+抗血管维持阶段，从源头减少化疗毒性。
然而，临床实践中仍有相当比例的晚期宫颈癌患者在初次免疫治疗后出现耐药或疾病进展，其后续治疗选择极为有限。免疫系统能否在进展后再次被激活，成为困扰临床的关键科学问题。
免疫再挑战：旧策略的新生机
在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种中，免疫再挑战(Immune Rechallenge)已经显示出一定潜力，即在患者疾病进展后重新启用免疫治疗方案。但在宫颈癌领域，其疗效及作用机制一直缺乏确凿证据。
2026年1月9日，四川大学华西第二医院周圣涛教授联合中山大学肿瘤防治中心蓝春燕、黄欣及四川大学华西医院赵林桔等团队，在《Cancer Discovery》发表最新研究成果，题为《Spatiotemporal Immune Determinants of Response to Immune Rechallenge in Advanced Cervical Cancer》。
临床研究验证免疫再挑战的可行性
该研究基于前瞻性单臂II期临床试验(NCT05824468)，系统评估了PD-1抗体Zimberelimab联合酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib在既往接受免疫治疗后进展的晚期宫颈癌患者中的疗效及机制。
试验共入组30例患者，结果显示：
客观缓解率(ORR)达到33.3%;
疾病控制率(DCR)超过90%;
中位无进展生存期(PFS)为7.1个月;
中位总生存期(OS)尚未达到。
这是首个以临床数据验证的证据，表明部分患者在免疫耐药后仍可实现免疫系统的重新激活，推翻了“免疫功能不可逆耗竭”的传统认知。
多组学揭示免疫再挑战的关键机制
研究团队利用单细胞RNA测序、TCR测序及全外显子组测序等多组学手段，对患者治疗前后肿瘤及外周血样本进行深度解析，构建了免疫应答的“时空动态图谱”。
结果发现，疗效差异的核心不在免疫细胞数量，而在于其功能状态与分化方向：
有疗效的患者中，CD8+T细胞向效应记忆型和细胞毒性亚群分化，表现出更强的杀伤力与干扰素应答;
无反应患者则以NK-like表型及祖细胞耗竭状态为主，抗肿瘤功能明显下降。
这说明，免疫再挑战并非简单的“系统重启”，而是一个重塑T细胞命运轨迹的关键过程，决定疗效的核心在于能否恢复具备持续杀伤潜能的T细胞群体。
发现“dyad”细胞：潜在预测标志物
研究中，团队发现了一类同时表达T细胞标志CD3与髓系标志LYZ的特殊细胞群体，经多色免疫荧光验证为T细胞与髓系细胞形成的紧密接触结构，被命名为dyad细胞。
研究指出：
dyad细胞在应答患者的血液与肿瘤组织中比例显著升高;
基线dyad丰度可预测疗效(AUC=0.886);
治疗后dyad水平升高的患者，其PFS与OS均显著延长。
该发现提示，dyad细胞或代表一种高度活化的免疫协同状态，有望成为未来宫颈癌免疫再挑战的重要血液生物标志物。
推动宫颈癌免疫治疗的新篇章
本研究首次通过临床与多组学整合证据，系统揭示了晚期宫颈癌免疫再挑战的可行性及其免疫学机制。研究表明，疗效依赖于功能性CD8+T细胞、巨噬细胞及dyad免疫结构的协同作用。
这一成果不仅为既往免疫治疗失败的患者提供了全新治疗思路，也为未来的患者分层、疗效预测及联合用药策略优化奠定了坚实的科学基础。
团队与作者信息
本研究由四川大学华西第二医院周圣涛教授、中山大学肿瘤防治中心蓝春燕教授、黄欣教授及四川大学华西医院赵林桔教授共同通讯;
共同第一作者包括中山大学肿瘤防治中心蓝春燕教授、赵静副主任医师、李恰恰主治医师，以及四川大学生物治疗国家重点实验室博士生张沛东和华西第二医院博士后李培玮。
