2025年12月30日，来自浙江大学的苏文静、李恭会及丁丽峰团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了一项重大研究成果，论文题为：

　　“Circular RNA–based therapy targeting metabolic vulnerability of fatty acid synthesis overcomes castration-resistant prostate cancer”。

　　该研究首次发现，一种受雄激素受体(AR)信号调控的环状RNA——circUTRN，在前列腺癌进展及耐药形成过程中发挥关键作用，并提出了以circRNA为基础的全新治疗策略。

　　雄激素受体信号依然是前列腺癌治疗核心

　　雄激素受体(AR)作为一种配体依赖的转录因子，长期被认为是前列腺癌(PCa)细胞生长与存活的主导分子。

　　尽管雄激素剥夺治疗(ADT)仍是早期去势敏感性前列腺癌(CSPC)的标准方案，但几乎所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

　　新一代AR信号抑制剂(如恩杂鲁胺、阿比特龙)的出现延缓了疾病进展，却无法彻底阻止耐药性发生。在CRPC阶段，肿瘤仍依赖AR介导的基因调控网络，而目前对这些分子机制的理解仍存在显著空白。

　　前列腺癌的代谢特征：脂肪酸合成成关键脆弱点

　　与多数依赖葡萄糖代谢的肿瘤不同，前列腺癌细胞展现出一种独特的代谢重编程特征——从头脂肪酸合成(de novo lipogenesis)异常活跃。

　　研究发现，AR信号不仅调控肿瘤的生长，还通过促进脂肪酸合成帮助肿瘤在低雄激素环境下生存。

　　然而，这一过程的分子调控机制及其可利用的代谢脆弱性一直未被充分阐明。

　　circUTRN：受AR抑制的关键分子，阻断脂肪酸合成通路

　　浙江大学研究团队通过系统筛选发现，circUTRN是一种受AR信号抑制的环状RNA。

　　该分子在接受新辅助内分泌治疗后显著上调，而在肿瘤组织中则持续下调。

　　功能实验表明，circUTRN能够显著抑制去势敏感性及去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖，并促进细胞凋亡。

　　机制研究进一步揭示，circUTRN可直接与乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)结合，通过磷酸化依赖及非依赖途径共同抑制其活性，从而阻断脂肪酸合成过程。

　　研究者发现，在从CSPC向CRPC过渡的过程中，circUTRN与ACC1的表达呈反向动态变化，提示ACC1介导的脂肪酸代谢可能是CRPC的潜在“代谢弱点”。

　　纳米递送circRNA治疗：突破AR耐药限制

　　基于上述发现，研究团队构建了前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体修饰的纳米颗粒，实现circUTRN的靶向递送。

　　该纳米治疗系统与AR信号抑制剂(ARSI)联合使用后，能够在体内显著抑制CRPC异种移植瘤的生长，即使在对新一代AR抑制剂耐药的模型中仍显示出强效抗肿瘤活性。

　　研究意义与展望

　　这项研究揭示了一个此前未知的分子通路：AR信号通过抑制circUTRN进而维持脂肪酸合成，从而促进前列腺癌的存活与耐药形成。

　　通过外源递送circUTRN，可有效干扰这一代谢依赖性过程，为去势抵抗性前列腺癌带来了全新的治疗思路。

　　研究者指出，这一策略不仅展示了circRNA作为治疗分子的潜力，也为探索代谢脆弱性靶向疗法提供了新方向。