2025年12月29日,南方医科大学梁莉和王志章教授团队在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《尿苷耗竭通过N-糖基化削弱CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性》的研究,揭示了尿苷耗竭通过影响N-糖基化过程,抑制CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能。研究重点是发现SNX17在免疫检查点阻断(ICB)耐药性中的关键作用。

SNX17与ICB耐药性
研究发现,SNX17在肿瘤微环境(TME)中的升高与抗PD-1治疗的低响应相关。SNX17缺失能够通过CD8+ T细胞依赖的机制显著抑制肿瘤生长。具体来说,SNX17的减少导致TME中尿苷水平的下降,抑制了干扰素-γ(IFN-γ)的产生,并上调了CD8⁺ T细胞中的PD1表达。通过外源性补充尿苷,在低SNX17的肿瘤模型中取得了与抗PD-1/PD-L1相当的抗肿瘤效果,且能够克服高SNX17模型中的耐药性。
尿苷的免疫调节作用
尿苷作为一种核苷,广泛参与细胞的能量代谢和免疫调节。研究表明,尿苷不仅是核酸合成的前体,还通过促进ATP生成支持细胞的能量需求。尿苷在免疫调节中的作用主要体现在它能够促进淋巴细胞的增殖和分化,从而增强免疫反应,抑制肿瘤生长。
此外,尿苷通过促进CD45的N-糖基化和LCK的磷酸化,增强了CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能。N-糖基化是一种重要的翻译后修饰,能够调节CD8⁺ T细胞的功能,并对抗肿瘤起到关键作用。
SNX17与尿苷的相互作用
研究发现,SNX17通过稳定RUNX2转录因子,促进肿瘤微环境中UPP1的转录,从而降低了尿苷的可用性,最终促进肿瘤的进展。尿苷的减少导致CD8⁺ T细胞功能受限,降低了其对肿瘤的免疫监视能力。外源性补充尿苷能够恢复这一功能,并改善抗肿瘤免疫反应。
临床意义与免疫治疗前景
这项研究突出了尿苷作为免疫治疗的潜力,尤其是在ICB治疗中。研究者认为,尿苷通过影响T细胞的糖基化状态,能够提升抗肿瘤免疫反应,从而为癌症免疫治疗提供了一种新的思路。此外,SNX17的升高可以作为ICB耐药性的重要生物标志物,有助于预测患者对免疫检查点抑制疗法的反应。
总的来说,这项研究为尿苷在免疫治疗中的应用提供了新的证据,并揭示了SNX17在肿瘤免疫逃逸中的重要角色。尿苷和SNX17的相互作用为癌症治疗提供了新的策略,可能为提高ICB治疗效果和克服治疗耐药性开辟了新的道路。







