近日,VIB和鲁汶大学的研究团队首次明确了Lecanemab(商品名:Leqembi)这一治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体的作用机制。研究显示,Lecanemab通过其"Fc片段"调动小胶质细胞,启动清除淀粉样蛋白斑块的过程,从而延缓认知衰退。该研究的成果发表于《自然·神经科学》期刊,为阿尔茨海默病治疗提供了新的方向。

Fc片段关键作用:激活小胶质细胞清除斑块
Lecanemab的有效性依赖于其抗体中的Fc片段,这一片段能够引导小胶质细胞聚集并清除大脑中的有毒淀粉样斑块。研究团队解释称,Fc片段的作用类似于“锚”,它能够使小胶质细胞聚集在斑块附近,并重新编程这些细胞,从而提升斑块的清除效率。小胶质细胞是大脑的免疫细胞,虽然它们通常会聚集在淀粉样斑块周围,但在没有适当激活的情况下,它们无法有效清除这些斑块。
阿尔茨海默病的治疗挑战与Lecanemab的突破
阿尔茨海默病是全球影响超过5500万人的神经退行性疾病,淀粉样蛋白斑块是其主要病理特征。小胶质细胞在斑块周围发挥免疫作用,但缺乏有效清除斑块的能力。Lecanemab作为一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体,旨在通过恢复小胶质细胞的功能来减缓疾病的进展。然而,尽管该疗法已经获得FDA批准,但相关副作用仍对其疗效构成挑战,而对其具体的作用机制仍存在不少疑问。
实验研究:Fc片段是启动清除过程的“钥匙”
研究团队通过使用移植了人类小胶质细胞的阿尔茨海默病小鼠模型,首次揭示了Lecanemab如何激活小胶质细胞清除淀粉样斑块。实验结果表明,缺乏Fc片段的抗体无法激活小胶质细胞,导致斑块清除失败。这一发现明确了Fc片段在Lecanemab疗效中的核心作用,填补了这一领域的研究空白。
小胶质细胞的吞噬作用与溶酶体活性
研究进一步阐明了小胶质细胞在清除淀粉样斑块时所涉及的关键细胞机制,包括吞噬作用和溶酶体活性。通过使用先进的单细胞转录组学技术,研究人员发现小胶质细胞在激活后会启动一系列特定基因程序,其中SPP1基因的强烈表达是这一过程的标志。Fc片段的作用使得这些关键细胞过程得以顺利触发,从而有效清除斑块。
未来展望:新型阿尔茨海默病治疗方法的开发
这项研究为阿尔茨海默病的治疗提供了新的理解,并为开发更精细、更安全的治疗方法铺平了道路。通过进一步研究Fc片段的作用,未来可能出现不依赖抗体的治疗方案,单纯通过激活小胶质细胞来清除淀粉样斑块。Bart De Strooper教授指出,这一发现为下一代阿尔茨海默病药物的设计提供了重要的指导思想。








