乙酰辅酶A(Acetyl-CoA，简称AcCoA)是细胞能量代谢的核心中间体，参与糖、脂肪及氨基酸代谢。长期以来，人们认为它的主要功能是为能量生成、生物合成及蛋白乙酰化等反应提供底物。然而，乙酰辅酶A是否具有超越传统代谢角色的“信号功能”，一直是生物学领域的未解之谜。

　　最新进展：复旦大学团队揭示AcCoA全新信号机制

　　2025年11月12日，复旦大学上海医学院雷群英教授团队(张一凡、申晓、沈院、汪超为共同第一作者)在国际顶级期刊 Nature 发表了最新成果，论文题为：

　　《Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy》。

　　研究团队首次发现，线粒体自噬受体NLRX1能够感知细胞质中乙酰辅酶A的变化，从而在营养缺乏或代谢压力下启动线粒体自噬(mitophagy)。

　　这一发现揭示了乙酰辅酶A独立于乙酰化修饰与AMPK/mTOR通路之外的新型信号功能，为理解代谢物在细胞命运调控中的作用带来突破性视角。

　　机制探索：乙酰辅酶A通过NLRX1“开关”控制线粒体自噬

　　在短期禁食或饥饿条件下，细胞内葡萄糖及谷氨酰胺供应减少，导致乙酰辅酶A浓度下降。研究团队设计模拟轻度饥饿的培养条件，观察到多种细胞系中均出现线粒体自噬增强现象。

　　通过全基因组CRISPR筛选，他们确定了关键分子——NLRX1。该蛋白是唯一定位在线粒体的NOD样受体，能直接与自噬标志蛋白LC3结合，在维持线粒体质量方面扮演重要角色。

　　进一步的结构与功能分析显示：

　　当AcCoA水平充足时，它与NLRX1的LRR结构域结合，维持NLRX1处于抑制状态;

　　当AcCoA减少(如短期禁食时)，结合被削弱，NLRX1解锁并寡聚化，与LC3相互作用，从而触发线粒体自噬。

　　动物实验证实：饥饿诱导的线粒体自噬依赖NLRX1

　　研究人员在小鼠实验中发现，短期饥饿后，其腓肠肌与脑组织中AcCoA水平显著下降，并伴随强烈的线粒体自噬反应。

　　当研究者通过外源乙酸补充提高AcCoA水平，或敲除Nlrx1基因后，这种饥饿诱导的线粒体自噬反应被显著抑制。

　　有趣的是，肝脏组织对这一机制不敏感，提示不同器官的代谢感应能力具有特异性。

　　临床启示：为抗癌耐药性提供新靶点

　　研究进一步揭示，KRAS抑制剂会降低细胞AcCoA水平并激活NLRX1介导的线粒体自噬。这一反应帮助肿瘤细胞清除受损线粒体，减少氧化应激，从而增强其生存能力与耐药性。

　　当研究者阻断NLRX1或抑制线粒体自噬后，KRAS抑制剂的抗肿瘤效果显著增强。

　　因此，乙酰辅酶A–NLRX1通路被认为是潜在的癌症治疗新靶点。靶向调控该通路，可能提升KRAS突变癌症对靶向药物的敏感性。

　　多层意义：重新定义代谢信号与细胞稳态

　　这一发现颠覆了传统认知，首次确立了乙酰辅酶A作为信号分子的身份，揭示其在调控线粒体质量控制中的关键作用。

　　它不仅深化了我们对代谢物与细胞自噬串扰机制(crosstalk)的理解，也为代谢性疾病、神经退行性疾病及癌症治疗耐药性提供了新思路。

　　未来，针对AcCoA–NLRX1信号轴的精准干预，可能成为调节细胞代谢与提高癌症治疗效果的重要策略。