BRAF突变阳性肺癌的早期症状-BRAF突变阳性肺癌的病因及治疗方法-问药网

肺癌患者的鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突变阳性

各种因素引起的BRAF基因突变

除可针对性应用BRAF抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同

BRAF突变阳性肺癌恶性程度高，易发生转移，且治疗手段有限，预后较差

定义

BRAF突变阳性肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。

BRAF是一种基因的缩写，位于染色体7q34，中文名称为V-RAF小鼠肉瘤病毒癌基因同源B1。

BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径在细胞生长、增殖和分化中发挥关键作用。

BRAF基因除发生突变之外，还发现了错义突变、缺失和许多被称为“未知功能突变”的BRAF融合。

BRAF突变虽在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生比例较低，但是突变患者易转移、预后差、治疗手段有限。随着靶向治疗的不断深入，晚期患者的预后得以改善，但副作用明显，耐药不可避免。

分类

根据信号机制和激酶活性将BRAF突变分为以下三类：

V600E突变的激酶激活单体（Ⅰ类）

包括BRAF V600 D/E/K/R/M 突变，其中BRAF V600E突变是最主要的，约占全部BRAF突变病例的50%。

此类在实体瘤中最常见，这些突变导致 BRAF 激酶活性的强烈激活和 MAPK 通路的组成型激活，而与 RAS 无关，RAS 的激活通过 ERK 激活、参与触发的负反馈回路被抑制。

激酶激活二聚体（Ⅱ类）

包括L597Q/R、G464V/A、G469A/V/R/S、K601E/N/T、E451Q、A712T 和融合等。

根据MAPK 通路激活分为高或中等激酶活性，这些突变体以组成型活性二聚体的形式发出信号。不依赖于 RAS，对 RAF 抑制剂具有抗性。

激酶失活异二聚体（III类）

包括G469E、G466V/E/A、N581S/I、D594G/N 和 G596R等，激酶活性低或缺失，这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感，通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用。

【提示】因为在BRAF突变类型中 V600E突变患者约占病例的50%，故其他类型统称为非V600E突变，本文重点介绍 BRAF V600E突变。

发病情况

BRAF突变在肺癌中是一种罕见突变，主要发生在组织学类型为腺癌的患者中，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的患病率在1.5%～3.5%之间^[3]。

BRAF中最常见的突变是第600位密码子上的缬氨酸到谷氨酸氨基酸的替代（V600E），V600E突变约占全部BRAF突变病例的50%。

据报道， BRAF V600E突变在女性患者中更常见，并且与吸烟史无关，而非 V600E突变更可能出现在有吸烟史的男性中。

在全球范围内，BRAF突变在男性（61%）和吸烟者（81%）中占主导地位，不同突变类别之间存在可变差异。

BRAF突变阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行BRAF基因突变的检测，基因检测结果不影响临床分期。

诊断依据

BRAF突变阳性肺癌的诊断是在确诊肺癌的基础上进行的进一步诊断。

关于肺癌的诊断，请参考阅读肺癌词条，本词条只介绍“BRAF突变阳性”的诊断依据。

检测建议

晚期NSCLC患者应评估肿瘤有无驱动突变，可通过技术方法来帮助确定，从而指导治疗。推荐所有晚期NSCLC患者，尤其是拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者，应在诊断时常规进行基因检测。

检测方法

在NSCLC中，BRAF基因突变的检测方法有多种，但目前尚未建立金标准。

现有的诊断相关技术包括Sanger测序、荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学、下一代测序(NGS)、反转录－PCR（RT－PCR）等。

Sanger测序

优势：可以直接读取给定的DNA序列并识别新的突变位点。

不足：对样本中肿瘤细胞的含量和比例要求较高，不适合小活检或细胞学标本。

FISH

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准”。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。

免疫组化

优势：检测周期短，费用较为低。

不足：只能单项检测，灵敏度和特异度低。

NGS

通过揭示每个 NSCLC 的突变谱，下一代测序 (NGS) 与优化治疗更加相关。

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。

RT－PCR

优势：操作简单，灵敏度高。

不足：费用较高，无法检测未知的融合型、对RNA质量要求高。

鉴别诊断

BRAF突变阳性肺癌属于最终诊断结果，不需要再与其他疾病进行鉴别。

治疗目的：最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

治疗原则：BRAF突变阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。

特别提醒

BRAF突变阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对BRAF靶点的治疗，即BRAF抑制剂的应用，以下内容仅对此作科普参考，具体治疗方案请咨询专业肿瘤医生，并请严格遵医嘱，切勿自行购药用药。

BRAF突变的多样性和功能异质性，阻碍了BRAF非V600E突变型肺癌治疗策略的发展，目前尚缺乏行之有效的靶向治疗方案。多项研究表明，ICI治疗可能是优于靶向治疗的选择。

【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌

相关药物

维莫非尼（Vemurafenib）

维莫非尼是 BRAF 突变家族的有效抑制剂。

适用情形

用于存在BRAF阳性突变的NSCLC患者。

不良反应

最常见的副作用是关节痛、皮疹、恶心、光敏性、疲劳、瘙痒、掌跖感觉迟钝和皮肤鳞状细胞癌。

治疗效果

一项维莫非尼治疗BRAF V600E阳性NSCLC的研究中，19例患者的客观缓解率（ORR）为42%，无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到，但初步的年总生存率达66%。

达拉非尼（Dabrafenib）

适用情形

用于存在BRAF阳性突变的NSCLC患者。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括皮疹、皮肤角化等皮肤毒性，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及发热、疲乏、脱发等现象，一般情况下患者可以耐受。

治疗效果

有研究表明，达拉非尼用于经治的BRAF V600E突变的NSCLC患者达到了32%的ORR和56%的疾病控制率（DCR）。

临床试验

除达拉非尼和维莫非尼研究较多外，其他BRAF选择性抑制剂还在临床试验中。

达拉非尼联合曲美替尼

一项研究。

Encorafenib

Encorafenib（LGX818）和MEK162联合治疗BRAF V600E突变的实体瘤的I期剂量爬坡试验显示了较好的安全性。

治疗方案

需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。

一般来说，Ⅰ～Ⅲ期的患者，即便是BRAF突变阳性，也不推荐立即用相关靶向药物，具体治疗请参考阅读Ⅰ期肺癌、Ⅱ期肺癌及Ⅲ期肺癌的治疗部分。

IV期患者的治疗方案如下，具体请严格遵医嘱。

Ⅳ期BRAF V600E突变的NSCLC一线治疗

在指南中，一般推荐参考Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC的一线治疗。

次要推荐才使用达拉非尼联合曲美替尼。

Ⅳ期BRAF V600E突变的NSCLC后线治疗

可选用靶向治疗或参考Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC的后线治疗策略。

BRAF突变阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。

治愈情况

BRAF突变阳性肺癌目前无法治愈，一般可以用5年生存率等统计数据来评估患者的生存情况。

BRAF突变阳性肺癌的生存情况

整体而言，经过治疗的BRAF突变阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。

一项研究显示，在BRAF V600E突变阳性NSCLC患者中，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后总缓解率 (ORR) 都在60%以上，且无进展生存期 (PFS)均超过10个月。

肺癌的整体生存情况

肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。

研究综合分析 2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。

非小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	75%
Ⅱ期	55%
Ⅲ期	20%
Ⅳ期	5%

小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	45%
Ⅱ期	25%
Ⅲ期	8%
Ⅳ期	3%

特别提醒

肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后复发概率很低。

5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

预后因素

预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。

目前还没有BRAF突变阳性肺癌独立预后因素，但恶性肿瘤共有的预后因素也影响本病患者的预后。

这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。

肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。

肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。

淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。

及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。

个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

BRAF突变阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。

肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。

日常管理

心态与情绪

良好的情绪和心态是药物所不能替代的。

确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。

家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。

建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。

在治疗期间和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。

健康的生活方式

对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。

保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。

保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。

保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。

采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。

慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。

预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。

避免危险因素

肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。

严格戒烟，并远离二手烟。

避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。

雾霾天气建议避免或减少外出，若需外出，应戴防霾口罩。

病情监测

患者和家属要密切注意ALK抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查

肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。

复查内容

因BRAF突变阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。

一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。

复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。

特别提醒

随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防

BRAF突变阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。

癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。

日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。

定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。

肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。

肺癌为什么会出现BRAF突变的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、吸烟史、组织学因素等。

致病原因

目前认为，肺癌的发生与吸烟与被动吸烟、职业接触、空气污染、放射因素、遗传因素及其他因素（如肺结核、慢性阻塞性肺疾病、结节病、特发性肺纤维化、硬皮病等）有关。