重组蛋白疫苗是在体外表达纯化的病原体蛋白，难以保持稳定的蛋白构象表位，无法产生持续稳定的免疫反应。

重组蛋白疫苗的本质是外源性产生的蛋白质，通常呈现为主要组织相容性复合体Ⅱ类反应，因此重组蛋白疫苗通常不会产生强的T细胞反应。

为了增强疫苗的免疫原性，通常需要对比选择免疫原性较强的表位、合适的表达系统和最佳佐剂；此外，抗原蛋白空间结构复杂，表达过程中可能还需要糖化的过程，需要寻找提高表达量的技术要点。

重组蛋白疫苗通常要求多次接种。以重组乙肝疫苗为例，其需按照0、1、6 个月程序接种3 剂次。一般来说，接种第1 剂次后仅30%的人产生抗体且不稳定，接种第2 剂次后90%的人产生抗体，但抗体不持久且随时间推移而逐渐消退，接种第3 剂次后抗体阳性率可达95%以上且保护效果可维持在较高水平。

已上市的人用重组蛋白疫苗包括乙肝疫苗、流感疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、霍乱疫苗、莱姆病疫苗等。

最早上市的重组蛋白疫苗是乙型肝炎重组酵母疫苗。1979年美国一实验室应用分子生物学技术，获得乙肝病毒的表面蛋白基因。1982年他们又将该基因转到酵母细胞中表达，成功获得VLP。1984年以酵母表达的乙肝病毒表面蛋白为抗原，成功制成了世界首支重组蛋白疫苗。目前我国所用的乙肝疫苗即为该种疫苗，它使得我国5岁以下儿童乙肝病毒携带率从1992年的9.7%降至2014年的0.3%，因接种疫苗减少乙肝病毒慢性感染者3000多万人。

21世纪初，默克公司和葛兰素史克公司利用人乳头瘤病毒（HPV）L1基因的表达产物可在昆虫细胞及酵母中自动形成类病毒颗粒的特性，以昆虫细胞和酵母为载体生产出HPV疫苗。目前我国获准应用的HPV九价疫苗即为默克公司的重组蛋白疫苗产品。

2019年，我国厦门大学的夏宁邵团队通过改进表达质粒的核苷酸序列，使得大肠杆菌中HPVL1基因的表达产物可以分泌到细胞外，并使其形成类病毒颗粒，从而制造出类似于默克公司的HPV疫苗，获得国家批准上市。他们同时还利用该技术制造出了戊型肝炎疫苗。同年，国家药监局批准进口的带状疱疹疫苗也是重组蛋白疫苗，是选用在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中重组表达的水痘-带状疱疹病毒糖蛋白作为抗原制造的。

目前新型冠状病毒重组蛋白疫苗研发态势良好，根据WHO发布的新型冠状病毒候选疫苗研究进展，已有11款新型冠状病毒重组蛋白候选疫苗进入临床试验。其中进展较快的是中国科学院微生物研究所与安徽智飞龙科马生物制药有限公司合作研发的重组蛋白新型冠状病毒疫苗。这是我国第一个获批进入临床试验的重组蛋白新型冠状病毒疫苗，该疫苗独特选用了新型冠状病毒S蛋白受体结构域（RBD）二聚体抗原，以减少抗体依赖性增强效应（ADE）效应的发生。动物攻毒保护实验结果显示，该疫苗能诱导产生高水平的中和抗体，具有明显的保护作用。据报道，该疫苗已开展了临床Ⅱ期研究，正在组织Ⅲ期临床试验。此外，四川大学华西医院研发的重组新型冠状病毒肺炎疫苗（Sf9细胞）也正在开展Ⅱ期临床试验。