骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为血细胞减少，血常规示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃，髓系细胞一系或多系发育异常，无效造血及演变为急性髓系白血病（AML）的风险增高。MDS在儿童中非常少见，它的发生与先天性疾病密切相关，并缺乏典型的临床表现，常有贫血，有时感染或出血，部分病例有肝脾肿大。根据2008年WHO分类，儿童难治性血细胞减少（RCC）是儿童MDS常见类型，约占所有儿童MDS的50%。

MDS发病机制尚不清楚，临床可分为原发性和继发性。原发病例病因可能与化学性、病毒性或放射性损害有关；继发病例可能与原发疾病使用化疗药物所致，其重要的相关药物为烷化剂，MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。

1.原发性

儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但儿童MDS中有30%～50%的染色体异常，多数为染色体数量的异常，小于10%为染色体结构异常，其中7号染色体单体最常见，约占30%，其次为8号染色体三体和2l号染色体三体，5q-非常少见。

2.继发性

MDS可由恶性血液病，免疫抑制治疗，职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段，因化疗或（和）放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，年龄多小于2岁。

可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月，最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大，随病情的演进而逐渐增重。

1.贫血

绝大多数患儿有不同程度的贫血，小部分患儿仅有出血、发热而无贫血表现。

2.出血

发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡。

3.发热和感染

患者因粒细胞减少或功能异常易发生感染，疾病后期常有真菌感染，脓毒症常为疾病终末期的并发症和主要死亡原因。

4.肝、脾、淋巴结肿大

10%～76%可见，轻-中度肝、脾肿大，肝大较脾大多见，有淋巴结肿大者较少，占0%～27%，肿大程度不显著。

1.血液检查

（1）血常规  90%以上有贫血，50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低，偶见升高。多数患儿白细胞计数＜5×10⁹/L，有半数患者中性粒细胞绝对值＜2×10⁹/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。

（2）血涂片  红细胞为大细胞或正细胞性，红细胞体积偏大，MCV常＞95/fl。细胞大小不等，偶见巨大红细胞。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞，常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞，胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均，偶见巨大血小板，有的患者血小板松散存在，不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。

2.骨髓检查

（1）骨髓象  骨髓增生活跃，红细胞系巨幼变明显，呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂及核形态怪异，双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞，核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进，粒系统相对减少，粒/红减低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多，红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者，双核细胞胞体比正常大约一倍，对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多，巨核细胞数量多数增多或正常，约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。

（2）骨髓活检  可见粒系不成熟前期细胞异常定位（AL-IP）。多见于原始细胞过多性难治性贫血（RAEB），转化型原始细胞过多性难治性贫血（RAEB-T）及慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。

（3）骨髓组织化学染色  中性粒细胞的过氧化酶、碱性磷酸酶均减低，单核细胞非特异脂酶、酸性磷酸酶减低，铁粒幼红细胞增加。

（4）免疫表型  流式细胞术（FC）检测免疫表型能够定量及定性评价造血细胞，可能是诊断MDS最有潜力的方法。尤其当原始细胞及病态造血等特征不显著，又缺乏细胞遗传学依据时，FC检测更有意义。例如CD34＋细胞上的CD38表达平均荧光强度降低，可作为诊断MDS异常细胞的替代指标。采用FC评分系统及FC对端粒动态变化（端粒的长度、粒细胞和CD34＋细胞的端粒荧光强度）的评估，均有助于MDS的预后判断。

3.染色体检查

儿童MDS中有30%～50%的染色体异常，多数为染色体数量的异常，小于10%为染色体结构异常，其中7号染色体单体最常见，约占30%，其次为8号染色体三体和2l号染色体三体，5q-非常少见。核型异常者转化为白血病可能性大。

4.祖细胞培养

骨髓祖细胞体外培养，部分类似白血病细胞生长，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型，提示预后不良。

（1）多向祖细胞（CFU-MIX）  多表现为生长不良，提示MDS病变从多能干细胞开始。

（2）粒—单祖细胞（CFU-GM）  多数为集落减少，集簇增加，集簇与集落比增加。

（3）红系祖细胞（CFU-E和BFU-E）  多认为CFU-E与BFU-E均生成减少，培养中去除T细胞后，BFU-E并未增加：说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。

（4）巨核祖细胞（CFU-MK）  生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好，约半数集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。

5.分子生物学

儿童RAEB或RAEB-T的甲基化研究表明，50%以上的患儿存在CDKN2B（p15）基因或CALCA基因的超甲基化，发生频率类似于成人MDS。虽然甲基化与MDS的关系不明，但已成为MDS早期诊断的重要探索方向。

6.其他

对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗作免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。常规做X线和B超检查，必要时做CT检查。

根据临床表现和除其他有病态造血表现的疾病，实验室检查外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象，骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血可诊断。

2003年Hasle等参照成人MDS的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准，该分型标准能使95%以上的儿童MDS获得明确的诊断与分型，因此在2008年的最新WHO分型标准中被继续采纳（表１），目前成人与儿童MDS的诊断均普遍参照该分型标准。

需与以下疾病相鉴别：

1.再生障碍性贫血

是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全，在小儿时期比较多见，主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。核型检查有助于两者的鉴别。

2.巨幼细胞贫血

系脱氧核糖核酸（DNA）合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞--红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变，故易与巨幼红细胞贫血相混淆，但MDS时血中叶酸、维生素B₁₂多增加，而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B₁₂多减少。MDS用叶酸或维生素B₁₂治疗多无效，而巨幼红细胞贫血疗效显著。

3.溶血性贫血

是由多种病因引起红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多，有时病态造血现象十分显著，血中网织红细胞稍增加，此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常，而溶血性贫血多无之。此外，溶血性贫血可有相应病因的发现，如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等，而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升，然后血红蛋白上升，而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降，然后血红蛋白上升。

4.特发性血小板减少性紫癜（ITP）

由于血小板大量减少引起皮肤、黏膜出现瘀点、溢血、鼻衄、牙龈出血和月经过多，小孩和年轻人多见，男女比例为1：2。MDS骨髓的巨核细胞多增加（小巨核），ITP巨核细胞也增加，故有时两者相混，但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效，骨髓象有否显著病态造血，染色体有否异常可将两病区别开来。

5.骨髓

急性髓系白血病（AML）：AML是进展性MDS最为需要鉴别诊断的疾病。虽然以外周血和/或骨髓原始细胞的0.20作为判定MDS与急性白血病的临界值，但MDS与AML单从临床表现及骨髓象进行诊断极易混淆，如-7染色体异常强烈提示MDS，即使原始细胞比例＞0.30，可能也非真正的原发性AML。对于骨髓原始细胞介于0.20～0.30又无细胞遗传学证据用以诊断的患者，建议2周后重复骨髓检查，如原始细胞增加至0.30以上的患者考虑诊断为AML，肝脾明显大，尤其是白细胞增高的患者通常为AML。

1.出血

严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命；若反复输血可致含铁血黄素沉着症。

2.感染

轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔黏膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，可并发败血症，感染多加重出血而导致死亡。

3.其他

贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

治疗方案的确定需要在明确诊断后进行，如未明确诊断即匆忙进行治疗会给后续的诊断带来极大困难。儿童MDS患者的治疗目的是达到治愈，对于成人支持治疗延长生命的目标提出了更高的要求，面临更艰巨的挑战。造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）为儿童进展性MDS首选的治疗方法。在选择治疗方案前，应先将AML中伴有7号染色单体的患者识别出来，这部分患者即使原始细胞比例＞0.30，可能也非真正的原发性AML。这部分患者具有MDS的特征，而非原发性AML的特征，此部分患者对于药物治疗反应良好。不需要在第1次缓解后进行HSCT。

鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

1.支持治疗

儿童MDS极易发生血细胞减少相关并发症，故在病程中的所有阶段都应强调积极的支持治疗，包括成分输血和抗感染等。还可选用司坦唑醇、糖皮质激素、重组白细胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。

2.诱导分化

可选用顺式或全反式维甲酸、干扰素α、靛玉红、三尖杉碱、维生素D₃等或联合用药联合用药。

3.化疗

可选用小剂量阿糖胞苷、阿柔比星、伊达比星、依托泊苷、小剂量三尖杉碱、足叶乙甙及联合化疗。

4.造血干细胞移植

HSCT是惟一治愈该疾病的手段，其3年无病生存率接近50%。白消安、环磷酰胺、美法仑等免疫抑制剂及全相合亲属供者或无关供者的HSCT是治疗儿童MOS的主要手段。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替骨髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常的RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行HSCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行HSCT。儿童进展性MDS（RAEB和RAEB-t）应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体HSCT，如果疾病进展可考虑单倍体HSCT。

在儿童MDS中，血小板减少和原始细胞＞5%提示低存活率。复杂染色体核型异常是影响儿童进展性MDS预后的最显著因素，MDS进展为MDR/AML的速度各不相同，但仍保持MDS的生物学特性，对化疗不敏感，预后极差。多数MDS患者在进展至白血病之前，就因各种与骨髓异常造血有关的并发症导致死亡。偶有儿童MDS自发缓解的报道，主要限于伴７染色体异常的幼年患儿。儿童MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，部分患儿死于感染及出血。儿童MDS的预后与多种因素有关，对于所有儿童MDS，性别与年龄无预后意义，但CMML则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-T是疾病的阶段而非独立的型，如有的RA演变为RAEB，再演变为RAEB-t，再演变为白血病；有的在RA或RAEB时死于出血或感染。MDS的演变除少数为急性淋巴细胞性白血病外，多演变为急性粒细胞性白血病，以M1～M6均可见，其中以M1、M2最为多见。因类型不同，治疗措施较多，所以疗效不佳，综合性治疗可能改善预后。儿童MDS发病率低，进展为白血病危险性高，存在高度异质性，尽管目前应用于儿童MDS的治疗方法较多，但治疗效果并不理想。今后仍需多中心联合深入研究MDS的疾病性质、发病机制和诊断分型标准，尤其是疗效差的进展性MDS，为临床诊治提供更为有效的诊断依据和治疗方法。

避免接触各种化学物质、电离辐射、病毒等引起白血病的有害因素，避免环境污染，尤其是室内环境污染，慎用细胞毒药物，保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

如出现面色苍白、出血、疲倦无力、发热、骨头疼痛，应及时到医院诊治，应遵医嘱进行血液检查，必要时听从医生劝告做骨髓检查及骨髓活检，以求能及时诊断、治疗。MDS与情绪紧密亲密相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。