一种单基因遗传病,由FMR1突变所引起的遗传性智能低下综合征
表现为中至重度智力发育障碍,并伴有前额突出等特殊面容、皮肤异常松软等
与脆性X智力低下基因1(FMR1)突变有关
尚无有效治疗方法,行为和语言训练治疗是主要治疗策略
定义
脆性
X综合征是一种单基因遗传病,呈X连锁不完全显性遗传,是由脆性X智力低下基因1(FMR1)突变所引起的遗传性智能低下综合征。
脆性X综合征发病率仅次于
唐氏综合征,是引起遗传性智力低下和孤独症谱系障碍最常见的单基因疾病。
发病情况
脆性X综合征发病率为0.73‰~0.92‰,在引起男性智力障碍的疾病中占10%~20%。
在男性中的发病率为1/7000~1/5000,女性为1/6000~1/4000。
致病原因
95%以上的脆性
X综合征是由于位于X染色体的FMR1 1号外显子5’端非编码区三核苷酸序列(CGG)n重复扩增突变和异常甲基化所致。
少数患者是由于FMR1点突变或缺失突变所致。
FMR1所编码的蛋白异常,能显著影响大脑和睾丸生长发育与功能。
高危因素
父母为FMR1突变基因携带者,下一代患病的概率增加。
有脆性X综合征家族史者。
发病机制
FMR1 (CGG)n在从亲代向自带传递过程中,CGG的重复次数n具有多态性。正常人群的n为5~44,根据CGG的扩增程度不同,FMR1突变可分为以下4种。
中间临界状态
n为45~54,也称为灰区。
通常不出现脆性X综合征表现,但可出现
共济失调、外周神经病变、抑郁或焦虑等。亲代n<55,子代不会出现脆性X综合征。
前突变
n为55~200。
受环境和遗传因素影响,有些人会出现临床表现,有些则表现正常。
约1/5前突变女性会出现原发性卵巢早衰( 40岁前出现早期绝经表现) ,前突变男性会出现
震颤/ 共济失调综合。
该综合征具有晚发性、进展性小脑共济失调(步态共济失调)和
意向性震颤两大主要临床表现。
亲代为前突变,子代有可能为全突变,女性亲代携带的的n决定了子代的发病风险,当n≥100 时,其子代几乎全为全突变携带者。
全突变
n≥200。
其表现为男性均是脆性 X 综合征患者,而女性杂合子中30%~50%有不同程度的智力低下。
嵌合型
是一种变异性表型。
其在携带全突变等位基因且合并基因缺失时,男女均可发生,且男性的发病率更高。
主要症状
不同年龄和性别的患者会有不同的表现。男性患者的症状重于女性患者,青春期前一般临床表现不典型。
青春期儿童主要临床特征包括智力障碍、巨大睾丸、特殊面容、语言障碍和行为异常等。
智力障碍
除少数智力正常的男性携带者外,男性患者大多数表现为中度至重度智力障碍,全突变患者智力商数(IQ)在30~50之间。
体现在抽象思维、推理能力、概念形成和完成任务的能力低下。
女性患者的表现比较复杂,30%智力正常,70%有不同程度的智力障碍,其中约25% IQ<70。
巨睾症
男性患者青春期后睾丸显著大于同龄人。
特殊面容
存在前额突出、面部狭长、面中部发育不全、单耳轮、大耳廓、鼻根宽、下颌大而前突、高腭弓、厚唇且下唇较突出等特殊面容。
语言障碍
所有男性患者和60%~75%的女性患者存在发音缺陷。
还存在与智力水平相应的语言障碍,吐字不清,受刺激后易吼叫,没有语言表达能力等。
行为异常
部分患儿可表现为自闭、胆怯、忧虑、性情孤僻。
还有一些患儿可表现为好动、情绪易激动、狂躁、注意力不集中,而且有破坏行为,常撕破衣物、打碎东西或有突如其来的攻击行为。
有的患儿会对亲人或不相识的人进行突然袭击,给予致命伤害。
神经系统异常
可有四肢运动困难,伴有笨拙的不随意运动、
关节强直以及全身反射亢进等。
结缔组织异常
扁平足、手指关节过度伸展、皮肤异常松软及
关节脱位。
其他症状
患儿身高和体重多超过正常儿童。
部分患者还有斜视、耳炎、癫痫发作等。
少数前突变女性携带者表现为原发性
卵巢发育不良(青春期无性征发育、无正常月经来潮等),焦虑、抑郁,慢性疼痛综合征(纤维肌痛、慢性偏头痛)、高血压、眩晕、嗅觉低下、听力减弱等。
就医科室
小儿内科
如果儿童出现智力低下、面容异常、语言障碍、癫痫发作等症状,建议及时就医。
神经内科
如儿童或成人存在上述症状也可前往神经内科就诊。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应记录儿童出现症状的时间、特点、变化情况等,以供医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有智力异常、行为异常和语言障碍等症状?
症状什么时候开始出现的?
病史清单
孩子父母中是否有人携带FMR1突变基因?
是否给孩子进行过产前筛查和诊断?结果怎么样?
诊断依据
病史
儿童父母为FMR1突变基因携带者。
临床表现
症状
语言行为障碍,如构音困难、说话较迟、重复语言。
情绪异常,如有多动症、自闭症、攻击行为。
有容貌异常,如前额突出、大耳、下颌突出。
有巨大睾丸、运动困难、癫痫发作等。
实验室检查
细胞遗传学检测
在低或无叶酸和胸腺嘧啶的培养基进行外周血细胞染色体分析。
>2%即提示为阳性,但是阳性率低,不能测出携带者。细胞遗传学检测可以对有明显临床表现的患者作出诊断。
分子遗传学检测
三引物PCR:可精确检测出( CGG) n 中的n,灵敏度高,DNA样本需求量小,结果可靠,并具有可重复性。因此,三引物PCR已成为临床初步诊断脆性 X 综合征的金标准。
Southern印迹杂交法:能检测FMR1等位基因,包括正常、前突变、全突变,并能检测FMR1启动子的甲基化状态,但对中间状态和前突变的检测分辨率较低,有一定的漏诊率和误诊率。
PCR扩增法:可准确检测(CGG)n重复次数,适用于中间状态和前突变范围的检测,但对于扩增程度高的FMR1基因无法扩增和检测甲基化情况。因此,PCR联合Southern印迹杂交法可以互相弥补缺陷,提高检测的准确性。
基因测序:对(CGG)n重复检测未发现异常扩增,而临床表现高度符合的病例,可以考虑采用基因测序的方法,对FMR1基因编码去进行突变分析,确定是否有致病点突变或小片段插入/缺失。
鉴别诊断
Prader-Willi综合征
又称为张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征,该病以影响中枢神经系统为主,临床特征性表现为轻到中度智力低下、性腺功能减退、肥胖、杏仁眼等。
本病为常染色体显性遗传病,是由于15号染色体长臂近中关键区的缺失或特殊异常所致,实验室检查有助于诊断。
Sotos综合征
一种先天性过度生长疾病,一般为常染色体显性遗传,主要是含NSDI基因的5q35微缺失或NSD1基因突变引起。
临床表现为特殊面容(额头凸起、眼距过宽、眼裂下斜、下颌尖长、高腭弓、双颞部毛发退化等)、过度生长、
发育迟缓、骨龄提前等,通过临床症状及实验室检查有助于疾病鉴别。
Klinefelter综合征
又称先天性睾丸发育不全综合征,是一种发病率较高的性染色体疾病,由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。
主要表现为体格较瘦长,青春期发育延缓,男性第二性征不明显,无胡须,无喉结,皮肤白皙,睾丸小,阴茎亦小。患儿大多智商水平处于正常范围内,但是平均智商较正常人群低10~15分左右。
治疗目的:改善儿童智力障碍、社交困难的症状,以便改善其生活质量。
治疗原则:本病目前尚无有效治疗方法,主要治疗策略包括语言训练和行为疗法等。
语言训练
锻炼语言能力,使儿童学会与人沟通、交流。
根据患儿现有的语言水平,制定训练计划。
尽量使用简单明了的言语。
从认物、命名到表述,从简单音节到完整句子,循序渐进。
注意利用患儿的喜好进行强化和鼓励。
达到一定程度时,让其参加语言交流游戏,如文字接龙、猜词等。
创造语言环境,把语言训练融入日常生活各个环境,在玩中学语言。
行为疗法
对良好行为进行奖励,对不良行为进行惩罚,使儿童逐渐养成良好的行为习惯,减少不良行为。
模仿法
指让儿童看到,有一位示范者因表现某种攻击行为而受到惩罚,则儿童意识到这种行为是禁止的,从而减少其攻击行为。
消退法
对儿童的某些攻击行为,在不对他人和自己人身安全产生伤害时,可以采取不理睬的方式,使他因得不到注意和强化而逐渐减少攻击别人的行为。
代币疗法
指在问题行为发生以后,拿走一定数目的正强化物,可以是玩具或看电视、旅游的机会等。
例如儿童出现打人的攻击行为后,取消其本次玩玩具的权利。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
主要采取对症药物治疗,由于个体临床表现差异大,医生会针对个体情况选择合适的药物,同时结合非药物治疗。
对焦虑症、抑郁症患者可应用5-羟色胺再摄取抑制剂。
有研究显示米诺环素可显著改善脆性
X综合征儿童的焦虑和情绪相关的异常行为。
治愈情况
轻症患者及早干预可回归正常生活,重症患者若病情无改善,则需要家属长期照顾。
危害性
脆性X综合征可影响儿童的智力和社交能力,如果儿童症状严重,则生活不能自理和无法正常社交,终身需要家属看护。
日常管理
家长可根据儿童生活自理水平,协助其完成吃饭、穿衣等日常生活,并防止意外事故。
若患儿不能自主进食,应耐心喂养,保证足够的营养供应。
当儿童有攻击行为时,可用约束带绑住手足,将其固定在床上,但注意不要影响血液循环。
当儿童有癫痫发作时,需要移开周围可能导致受伤的物品,守护在旁,避免碰撞造成皮肤受损、脱臼或坠床。
家长应给予儿童关怀、爱护,鼓励其与人交流,帮助儿童建立信心,克服自卑、孤独等心理行为障碍。
预防
检出致病基因携带者是防治脆性
X综合征的重要环节,进行产前诊断是防止患儿出生的重要预防手段。
对脆性X综合征患者应进行家系调查,发现杂合子并进行遗传咨询和产前诊断。
高危孕妇应产前检查,发现脆性X综合征阳性的男性胎儿应终止妊娠。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。