人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增或过表达的乳腺癌
以乳房肿块多见，还可有乳房皮肤、乳头改变，腋窝淋巴结肿大等
抗HER2靶向治疗是关键，早期患者可手术治疗，晚期患者以全身药物治疗为主
侵袭性强，既往预后不佳，但随着抗HER2靶向药物的应用，预后明显改善
定义
乳腺癌的分子分型主要依据
肿瘤细胞雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人
表皮生长因子受体2（HER2）和Ki-67的表达而定。
狭义的HER2阳性乳腺癌指的是HER2阳性，ER、PR均为阴性的乳腺癌。广义的HER2阳性乳腺癌指的是HER2阳性，无论ER、PR状态。本文主要阐述的是广义的HER2阳性乳腺癌。
HER2阳性乳腺癌侵袭性强、进展快，既往预后不佳。近20年来，随着抗HER2靶向药物，如
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、小分子受体酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物等的应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后已明显改善。
分型
组织学分型
根据乳腺癌的组织学分型，可分为非
浸润性乳腺癌、微浸润性乳腺癌和浸润性乳腺癌。其中浸润性乳腺癌包括浸润性小叶癌、小管癌、筛状癌、
黏液癌等。
分子分型
广义的HER2阳性乳腺癌指的是HER2阳性，无论ER、PR状态。ER和PR都属于激素受体（HR），因此，根据HR状态可分为HER2阳性（HR阴性）、HER2阳性（HR阳性）乳腺癌。
| HER2 | ER | PR | Ki-67 |
|---|
| HER2阳性（HR阴性） | + | - | - | 任何 |
| HER2阳性（HR阳性） | + | + | 任何 | 任何 |
发病情况
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新增人数达226万，已超过肺癌，为全球最常见的恶性肿瘤。
乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤发病率首位。2020年中国乳腺癌新发病例约41.6万，死亡病例约11.7万。
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%。
人
表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增、HER2蛋白过表达是导致HER2阳性乳腺癌的主要原因，也是
肿瘤复发、转移的重要影响因素。
致病原因
HER2基因：重要的肿瘤驱动基因之一，其与多种肿瘤的发生、发展相关，也是导致HER2阳性乳腺癌的原因。
HER2蛋白：是跨膜蛋白，在细胞表面与生长因子结合，通过RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK通路、PI3K-PDK1-Akt（PKB）通路等进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复。
HER2基因异常激活及过度表达导致乳腺上皮细胞异常增殖，最终形成了乳腺癌。其还可增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，促进肿瘤营养血管生成，抑制肿瘤细胞的凋亡。
此外，内分泌因素、遗传因素、不良生活方式等也与HER2阳性乳腺癌的发生相关。
HER2阳性乳腺癌的症状和其他乳腺癌类似，主要表现为乳房肿块，乳房皮肤、乳头的改变和腋窝淋巴结肿大，晚期患者还可有全身转移的症状。
主要症状
乳房肿块
多为单发、质硬、表面不光滑的无痛性肿块。部分患者有不同程度的隐痛或刺痛。
早期可能活动度可，与周围组织边界清晰。随着疾病的进展，活动欠佳，甚至固定，与周围组织边界不清。
部分患者可能是乳腺超声等影像学检查发现的乳房肿块。
乳头异常
乳头溢液：单侧多见。多为血性乳头溢液，还可有浆液性、水样乳头溢液。
乳头内陷：
肿瘤位于或接近乳头深部，或肿瘤局部进展侵犯到乳头或乳头深面组织时，可导致乳头回缩、内陷。
皮肤改变
肿瘤侵犯Cooper韧带，牵拉表面皮肤导致皮肤凹陷，形似酒窝，称为“
酒窝征”。
肿瘤阻塞真皮淋巴管，可导致皮肤橘皮样改变，称为“
橘皮征”。
晚期患者肿瘤细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润皮内并生长，可形成皮肤卫星结节。
腋窝淋巴结肿大
同侧腋窝出现肿大淋巴结，质硬、散在、可推动，随着病情发展，淋巴结可逐渐融合，并与皮肤和周围组织粘连、固定，晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到肿大淋巴结。
并发症
随着疾病发展，肿瘤可能出现远处器官转移，从而导致相应的症状。HER2阳性乳腺癌常见的转移部位主要有脑、骨、内脏等。
脑转移：表现为头晕头痛、恶心呕吐、意识模糊等；
发现乳房肿块应及时就医。
就医科室
乳腺外科/甲乳外科/普通外科
若体检或筛查发现乳房肿块，怀疑恶性可能时，建议及时就诊于乳腺外科/甲乳外科/普通外科，行病理学检查明确诊断，继而开展治疗。
肿瘤内科/放疗科
早期患者手术治疗后，还需抗HER2靶向治疗，酌情选择化疗、内分泌治疗、放疗等综合治疗，可遵医嘱就诊于
肿瘤内科或放疗科。
局晚期无法手术的患者可能需要内科综合治疗后再手术治疗，晚期患者更是以抗HER2靶向治疗为主的综合治疗，建议及时就诊于肿瘤内科。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生会进行体格检查，乳房的视诊和触诊是必不可少的。建议穿着易穿脱的衣物。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
发现乳房肿块多久了？是否疼痛？
有无乳头凹陷，有无左右不对称？
病史清单
家族中是否有乳腺癌等恶性肿瘤病史？
乳腺是否接受过手术、受过外伤？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、尿常规、生化检查、
肿瘤标志物等。
影像学检查：可包括历年乳腺影像学检查，如乳腺超声、乳腺X线、乳腺磁共振成像（MRI）、胸/腹部CT、腹部彩超、骨扫描等。
其他：病理学检查、基因检测等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
是否长期服用激素药物？如避孕药。
是否应用丰胸美体产品，或食用蜂王浆等富含雌激素的食物？
HER2阳性乳腺癌的诊断主要依据
肿瘤的病理学检查和临床分期。
诊断依据
病史
具有以下病史者，发生乳腺癌的风险较高：
家族乳腺癌或其他肿瘤病史，特别是一级亲属，如父母、子女、姐妹患乳腺癌。
月经初潮年龄早、绝经晚，终生未孕，有分娩史但未哺乳，长期使用避孕药等。
长期吸烟饮酒史等。
临床表现
多为单发、无痛性乳房肿块，随着肿块的增大，活动度差，与周围组织粘连。
乳头溢液、内陷。
肿瘤侵犯Cooper韧带、阻塞真皮淋巴管、在皮内生长可表现为“
酒窝征”、“
橘皮征”、皮肤卫星结节。
影像学检查
乳腺相关影像学检查遵循乳腺影像报告与数据系统（BI-RADS），特别是评价在4类及以上者，需完善更多检查。
乳腺超声
适用于：乳腺癌的筛查和术后复查。
优势：无创、无辐射、可同时进行乳腺和腋窝淋巴结的检查。
主要表现：乳腺超声多表现为肿块边缘不清、形态不规则、内有微钙化等。转移的淋巴结可边缘不清、皮髓质分界不清、淋巴门结构消失。
乳腺X线
适用于：乳腺癌患者的筛查和术后复查。但对致密型乳腺的敏感度较低，不及乳腺超声。
主要表现：高密度肿块、形态不规则、边界不清，和/或可疑钙化，BI-RADS分级通常为4A及以上。
MRI检查
协助诊断乳腺癌，特别是乳腺超声等无法明确时。还可以用于乳腺癌的分期、新辅助治疗疗效评估、术后复查。
其他检查
CT：评估乳腺癌有无脑转移、肝转移、肺转移等。
正电子发射断层成像（PET）-CT：评估乳腺癌有无全身远处转移。
实验室检查
肿瘤标志物：目前尚缺乏乳腺癌特异性的肿瘤标志物，临床常用的有
糖类抗原15-3（CA15-3）、
癌胚抗原（CEA）。
病理学检查
针对临床可触及的
乳腺肿块、或是需要影像学检查引导定位的肿块，进行病理学检查是诊断的金标准。常用的病理学检查方法有空芯针穿刺活检、针吸活检和手术切除活检。
组织学分级
组织学分级是重要的预后指标，可分为I级、II级、III级。级别越高，危险程度越高。
免疫组化及原位杂交
对活检组织进行雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人
表皮生长因子受体2（HER2）及Ki-67免疫组织化学（IHC）检测染色，依据分子分型进行疾病诊断并指导临床治疗。
广义的HER2阳性乳腺癌指的是HER2阳性，无论ER、PR状态。基于ER和PR的表达状态，可分为HER2阳性（激素受体阴性）、HER2阳性（激素受体阳性）乳腺癌。狭义的HER2阳性乳腺癌指的是HER2阳性，ER、PR均为阴性的乳腺癌。
IHC检测HER2表达可为四档：0、1+、2+、3+。
IHC 0：HER2阴性。
IHC 1+：HER2低表达。
IHC 2+：需要进一步行原位杂交法（ISH）检测HER2基因扩增状态，扩增阳性者为HER2阳性；阴性者为HER2低表达。
IHC 3+：HER2阳性，又称HER2蛋白过表达。
由此可见，HER2阳性包括了IHC 3+（HER2蛋白过表达）和IHC 2+且HER2基因扩增。
基因检测
主要指导乳腺癌患者用药以及遗传筛查。
包括21基因/70基因/50基因/12基因、HER2、BRCA1/2、PIK3CA、NTRK融合、PD-L1状态、MSI-H/dMMR以及TMB的检测。
分期
TNM分期
乳腺癌的TNM分期是依据美国癌症联合委员会（AJCC）制定的分期系统，适用于乳腺浸润性癌、乳腺导管原位癌。包括T、N、M三要素。
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，提示肿瘤已累及其他器官。
注：TNM后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
临床分期
根据不同的TNM分期，最后确定出患者总的临床分期，用罗马字母I、II、III和IV期表示。
乳腺癌的临床分期（AJCC第八版）
| 总体分期 | TNM分期 |
|---|
| 0 | TisN0M0 |
| ⅠA | T1N0M0 |
| ⅠB | T0N1miM0、T1N1miM0 |
| ⅡA | T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0 |
| ⅡB | T2N1M0、T3N0M0 |
| ⅢA | T0N2M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0 |
| ⅢB | T4N0-2M0 |
| ⅢC | 任何T、N3M0 |
| Ⅳ | 任何T、任何N、M1 |
鉴别诊断
乳腺良性肿瘤
不同点：肿块的性质不同，乳腺癌的肿块边缘欠规则，活动度差。乳腺纤维腺瘤等良性肿瘤的肿块多表面光滑，活动良好。组织病理学检查有助于鉴别。
治疗目的：早期人
表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的治疗目的是实现临床治愈，晚期患者的治疗目的是延长生命和改善生活质量。
治疗原则：HER2阳性乳腺癌全身治疗首选抗HER2靶向治疗，并在不同治疗阶段联合其他治疗手段进行综合性治疗。早期患者以手术治疗为主，晚期患者以全身药物治疗为主。
手术治疗
依据HER2阳性乳腺癌的临床分期和患者保留乳房的意愿选择不同的手术。
手术范围：包括乳房和腋窝淋巴结两部分。
手术方式：主要有保留乳房手术、乳房切除术、乳腺癌改良根治术和乳房重建手术等。
腋窝淋巴结的处理：包括前哨淋巴结活检（SLNB）和腋窝淋巴结清扫。对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移，SLNB结果为阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫。
术前新辅助治疗：对于分期较晚的患者，需先进行新辅助治疗，即手术前通过靶向治疗、化疗等缩小
肿瘤，实现临床分期的降期，为手术治疗创造更好的条件。
靶向治疗
抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌重要的治疗手段，可用于早期患者的术后辅助治疗、局晚期患者的术前新辅助治疗和晚期患者的解救治疗。
靶向治疗药物有单克隆抗体如
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，小分子酪氨酸激酶抑制剂如吡咯替尼、
拉帕替尼，抗体偶联药物（ADC）如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德喜曲妥珠单抗等。
目前，临床最常用的是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，其已成为多个指南推荐的首选方案之一。多为每3周用药一次，使用过程中需关注心脏功能，如左室射血分数等的变化。
常用的术前新辅助靶向治疗方案：TCbHP（紫杉类+
卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）、THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。
常用的术后辅助靶向治疗方案：AC-THP（蒽环类+
环磷酰胺，序贯紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）、TCbHP（紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。
常用的晚期靶向解救治疗方案：THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）、TXH（紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）、吡咯替尼+卡培他滨、T-DM1等。
化疗
化疗是经典的抗肿瘤治疗手段，可联合抗HER2靶向治疗用于HER2阳性乳腺癌早期患者的术后辅助治疗、局晚期患者的术前新辅助治疗和晚期患者的解救治疗。
常用的化疗药物有蒽环类、紫杉类、铂类、烷化剂、抗代谢类等。
铂类：卡铂等。
烷化剂：环磷酰胺。
常见的化疗不良反应为骨髓抑制，必要时需根据
血常规检查结果使用升白细胞、升血小板等药物治疗。
内分泌治疗
约50%的HER2阳性乳腺癌患者同时存在激素受体（HR）的表达，因此，HER2阳性乳腺癌还可分为HER2阳性（HR阳性）和HER2阳性（HR阴性）乳腺癌。对于HER2阳性（HR阳性）乳腺癌，内分泌治疗是重要的治疗策略。
治疗时机：通常可在抗HER2靶向治疗联合化疗后，开展内分泌治疗；或直接选择抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗。
治疗前：需了解患者的月经状态，针对绝经前和绝经后患者，可选择不同的内分泌治疗方案。
其他药物：细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂：哌柏西利、阿贝西利、达尔西利等。
放疗
原则：行保乳手术的患者、腋窝淋巴结阳性的患者需要进行术后的辅助放疗。特殊情况下由医生评估是否可不行保乳术后的放疗。
放疗照射范围：综合术前肿瘤累及的范围、手术情况等决定。乳腺癌的术后放疗可能涉及全乳房、锁骨上下、腋窝淋巴结引流区等。
脑转移放疗：HER2阳性乳腺癌易出现脑转移，放疗是脑转移灶治疗的重要策略之一。可选择立体定向放射手术治疗、全脑放疗、低分割立体定向放疗等。局部病灶的放疗/手术治疗联合全身抗HER2靶向治疗是多个指南推荐的HER2阳性乳腺癌患者脑转移的标准治疗方案。
免疫治疗
研究显示，HER2阳性乳腺癌靶向治疗前程序性死亡受体1（PD-1）表达较低，而靶向治疗后PD-1表达会升高，为
免疫治疗在HER2阳性乳腺癌患者中的应用提供了可能性。
但截至2023年3月底，还未有免疫治疗获批用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
早期患者预后较好，晚期患者无法治愈。
治愈情况
既往，人
表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的预后很差，5年生存率仅约13.2%，即100例同时诊断为HER2阳性乳腺癌的患者经过综合治疗，5年后仅13例存活，预后远远低于HER2阴性患者。但随着抗HER2靶向治疗的应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后显著改善。
整体而言，HER2阳性乳腺癌患者的预后优于
三阴性乳腺癌患者，差于激素受体（HR）阳性的患者。
研究发现，HER2阳性乳腺癌患者术后复发高峰在2~3年，因此，术后定期复查随访非常重要。
预后因素
HER2阳性乳腺癌患者的预后受
肿瘤的病理类型、疾病的临床分期、分子标记物等多种因素影响。
根据HR的表达情况，HER2阳性乳腺癌还可分为HER2阳性（HR阳性）和HER2阳性（HR阴性）乳腺癌。从分子分型角度而言，HER2阳性（HR阳性）患者的预后优于HER2阳性（HR阴性）患者。
HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移，脑转移患者的预后差于没有发生脑转移的患者。
日常管理
饮食管理：推荐低脂高蛋白饮食，若患者因放化疗食欲不振时，可少食多餐，进半流食等易消化食物等。日常注意避免进食含激素水平高的食物。
生活管理：调整生活作息习惯，不要熬夜，不要抽烟喝酒，避免过度劳累。乳腺癌治疗期间更要保证充足的睡眠，维持健康的体重。
心理支持：注意调整心态，乳腺癌的治疗是一个长期的过程，家属应给予支持和帮助。树立可实现的生活工作目标，尽早回归日常工作生活。
病情监测
关注是否出现乳房肿块、腋窝淋巴结肿大等复发征象；关注对侧乳房是否有新发肿块，是否有皮肤、乳头改变等。
靶向治疗期间，注意是否有心前区疼痛、不适等情况。
内分泌治疗期间，是否有阴道不规则出血、是否有关节疼痛等不适。
放化疗期间，注意体温变化，是否有咽喉疼痛、发热等感染征象。
随诊复查
定期返院复查非常重要，应根据医生建议按时复查。
通常建议术后2年内：每3个月复查1次。术后3～5年：每6个月复查1次。术后5年以上：每年复查1次，直至终身。
复查项目：乳腺区域及淋巴引流区超声检查；血常规、肝肾功能、血脂等实验室检查；乳腺X线和胸部CT。必要时还需进行肝脏超声、骨扫描、脑CT、乳腺磁共振检查、妇科检查及妇科超声、骨密度检测等。
抗HER2治疗期间：使用
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗者应定期监测心脏超声，建议至少每3个月一次。
内分泌治疗期间：应用
他莫昔芬者，每年进行一次盆腔检查。
随访复查期间如有不适，不必拘泥于复查时间的限制，应及时就诊。
预防
一级预防即病因预防，通过控制病因或危险因素预防乳腺癌的发生，是最积极、最根本的预防手段。如养成良好作息习惯，保持健康体重等。
二级预防是指早发现、早诊断及早治疗。通过普查，早期筛查乳腺癌。特别是针对高风险人群，可明显降低其患病率和病死率。
乳腺自查：未绝经的女性可在月经来潮后7~14天进行，每月一次。
乳腺体检：医生观察和触摸，检查乳房的形态、皮肤、乳头乳晕、周围淋巴结等。
乳腺超声：乳腺组织致密的绝经前女性，超声可作为辅助手段。
乳腺X线：适用于大于40岁并有高危因素的女性，但不建议短期内反复进行。
乳腺核磁：疑似病例，可行核磁进行补充检查，帮助诊断。
三级预防即康复预防，主要为确诊患者提供各种治疗手段，提高生存率及康复率，包括防止
肿瘤复发、转移，减少术后疼痛及其他并发症等。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
