罕见病的一种，是由于先天性的促性腺激素减少所致
可表现为嗅觉异常、青春期不发育、不孕不育等
早期进行激素替代治疗，可以维持第二性征发育
男女均可发病，但男性的发病率高于女性
定义
卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）是伴有嗅觉异常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症，属于
罕见病的一种。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由促性腺激素释放激素（GnRH）合成、分泌和作用障碍引起，主要表现为不孕不育和青春期不发育。
IHH根据是否伴有嗅觉异常，可以分为两种类型，其中伴有嗅觉异常的为卡尔曼综合征，不伴有嗅觉异常的为嗅觉正常型IHH（nIHH）。
发病情况
国外有数据显示，IHH在每10万人中约有1~10人患病，其中50％～60％为卡尔曼综合征[1］，我国目前还没有明确的发病率报道。
本病男女均可发病，男性发病率约为女性的5倍［1］。
致病原因
卡尔曼综合征由GnRH合成、分泌和作用障碍导致，其发病与遗传相关，可能是不同基因突变的结果，但具体还需要进一步研究。
目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2等。
其中，KAL1突变以X连锁隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。
发病机制
GnRH是很重要的维持生殖/第二性征的激素，在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的GnRH神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥其正常的生理作用。
但是，卡尔曼综合征的患者由于嗅球和嗅束发育障碍，导致GnRH神经元不能够迁徙到下丘脑区域，导致下丘脑区域GnRH神经元缺乏，故不能启动性腺轴的功能。
主要症状
第二性征不发育
男性
男性患者可表现为童声（声音没有变低沉）、无喉结，小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或
隐睾、无精子生成。
女性
女性患者表现为无阴毛、腋毛生长，乳腺不发育，外阴呈幼稚型，无月经来潮。
骨骺闭合延迟
患者出生后至青春期前一般身高正常。
青春期后可呈类无睾体型，表现为身材高，四肢长，躯干短，指距大于身高（＞2cm），下部量大于上部量（＞2cm），但也可表现为身高正常或矮小，易患骨质疏松症。
嗅觉异常
因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味。
其他症状
卡尔曼综合征患者可伴有一些先天性异常，如
唇腭裂、
孤立肾、并指(趾)畸形或其他骨骼异常。
就医科室
小儿内科
男孩出现无阴毛生长、小阴茎、小睾丸或
隐睾等，女孩出现无阴毛生长、无月经来潮、乳腺不发育等情况时，建议及时小儿内科就诊。
内分泌科
14岁以上孩子如果出现上述情况时，也可于成人内分泌科就医。
男科
男性患者出现隐睾、精液量少、无精、不育等情况时，也可于男科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医时，建议穿着宽松衣物，尽量不穿连衣裙、连体裤等，方便医生检查。
就医准备清单
症状清单
其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有嗅觉减退、缺失，不能识别气味？
是否有阴毛、腋毛生长？
男性是否有阴茎小、睾丸小、无精等？
女性是否有乳腺不发育、无月经来潮？
上述症状是什么时候出现的？
病史清单
亲属中是否有性发育异常病史？
是否有食物、药物过敏史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：
睾酮、
雌二醇、黄体生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）等。
影像学检查：颅脑磁共振检查、卵巢或睾丸超声等。
诊断依据
病史
卡尔曼综合征患者可能存在以下病史。
有性发育异常的家族史。
临床表现
多表现为嗅觉异常、第二性征不发育、不孕不育，还可伴有一些先天性异常，如唇腭裂、肾缺失、并指(趾)畸形、牙齿发育不良等。
实验室检查
血清性激素水平
可有血清
睾酮、
雌二醇、LH和FSH水平降低，少数患者的LH及FSH水平可在正常值的下限。
戈那瑞林兴奋试验
在医生指导下静脉注射一定剂量的戈那瑞林，测定0，30，60和90分钟LH和FSH水平。低促性腺激素性性腺功能减退者对GnRH反应不良或无反应。
人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验
主要是用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能。
通常采用连续3天HCG兴奋试验。每24小时肌注1次HCG（具体剂量遵医嘱），连续3天。试验前、注射最后一次HCG的24小时后，2次测定血睾酮水平。
正常人和体质性青春期发育延迟男孩在注射HCG后血睾酮水平升高2~3倍，青春期前儿童睾酮的增加幅度稍低。
睾丸功能性组织缺乏时，睾酮浓度不增加，若同时伴有LH和FSH增加则提示原发性睾丸发育不良。
影像学检查
颅脑磁共振（MRI）
可用于明确垂体和下丘脑病变，检查是否有嗅球、嗅束缺失。
卵巢或睾丸超声
判断女性卵巢和男性睾丸情况，评估是否有卵巢病变、小睾丸、隐睾等情况。
骨密度
可存在骨密度偏低，甚至骨质疏松。
基因检测
建议应用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因，明确是否存在基因突变情况。
嗅觉测试
主要测试是否可以鉴别酒精、白醋、水和香波的气味。
鉴别诊断
卡尔曼综合征为一种
罕见病，在诊断时需要先排除一些常见疾病所致的青春期发育延迟，需要由医生进行明确诊断。
体质性青春发育延迟
女孩体质性青春发育延迟少见。绝大多数男孩在14岁之前可出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14～18岁，甚至更晚。
虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常，与KS患者表现不同，可以此鉴别。
营养状态对青春发育的影响
过度节食、长期腹泻等病因可造成营养不良，会引起青春发育延迟，多通过补充营养、治疗原发病后好转，与KS患者不同。
其次，肥胖可致男性出现睾酮水平降低，同样易被误诊，多通过饮食控制或减重手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
慢性系统性疾病对青春发育影响
哮喘、
肾病综合征、严重
甲状腺功能减退症、肝硬化、
炎症性肠病、地中海贫血等，也可致青春发育延迟，在对原发病进行诊治后，多可好转。
治疗目的：根据病情和患者需求，维持第二性征的正常发育、恢复生育能力。
治疗原则：目前尚无有效的治疗嗅觉异常的方法，主要是针对性腺功能减退的治疗。
男性
治疗方案主要有3种，包括
睾酮替代治疗、促性腺激素治疗和脉冲式GnRH治疗，需要在医生指导下用药。
睾酮替代治疗
睾酮替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活，但不能够使其产生精子。
可选择肌内注射长效睾酮制剂或局部用凝胶/贴剂等，在治疗过程中应监测血清睾酮水平，并相应调整药物剂量。
促性腺激素治疗
应用人绒毛膜促性腺激素(HCG)以诱导睾丸间质细胞发育，睾丸容积增大，睾酮水平恢复正常，但一般无精子形成，同时联用人绝经期促性腺激素（HMG）或重组FSH可以诱导精子形成。
70％～85％患者在联合用药0.5～2年内可产生精子。
GnRH脉冲治疗
GnRH脉冲治疗是通过一种便携式微量泵进行给药。
治疗过程中需要监测 FSH、LH、睾酮和
精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，依据患者的具体情况调整药物剂量。
长期治疗可使大部分患者LH脉冲分泌恢复正常，血清LH、FSH和睾酮达到正常水平，精液中有成熟的精子。
女性
对于无生育需求女性，可给予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育；有生育需求女性，可行促性腺激素促排卵治疗或GnRH脉冲治疗。
雌孕激素替代治疗
尽量模拟正常青春发育过程补充性激素，促进第二性征发育。
可行周期性雌孕激素联合治疗，即
戊酸雌二醇，每日一次，使用11天；后继续戊酸雌二醇联合
醋酸环丙孕酮使用10天，停药期间可有撤退性阴道出血。但是，具体使用方法和药物剂量还需要遵医嘱。
促性腺激素促排卵
可以在医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，多应用HCG联合HMG。
GnRH脉冲治疗
可诱导规律月经和排卵，使女性获得生育机会。
一般使用戈那瑞林，需要间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、
雌二醇、
孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目，要格外注意是否存在卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。
治愈情况
早期诊断并给予激素替代治疗，一般可以维持患者第二性征发育，采用促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗可以使患者获得生育能力。
有研究报道，部分患者在长期治疗的过程中，可能会出现疾病逆转的情况，即下丘脑-垂体-性腺轴的功能得以恢复，具体还需要进一步研究。
危害性
可能会伴有骨质疏松、生育能力下降、
孤立肾等问题，影响患者正常生活和学习。
会出现青春期发育延迟、小阴茎、小睾丸、
隐睾、
唇腭裂、并指(趾)畸形等，会对孩子心理造成一定的影响，容易产生自卑情绪。
日常管理
规律饮食，适量增加新鲜蔬菜、水果及优质蛋白质的摄入量。
规律运动，增强抵抗力。
注意休息，睡眠充足，保持心情愉悦。
如有自卑等情绪时，要积极寻求亲属或医生帮助。
病情监测
男性患者需要监测阴茎、睾丸的生长情况，阴毛、腋毛有无增长，有无喉结发育等。
女性患者需要监测阴毛、腋毛有无增长，乳房有无发育，月经时间及月经量、有无痛经等。
随诊复查
患者需要在医生指导下进行药物治疗，男性患者在治疗过程中需要复查
睾酮、睾丸体积、
精液常规等；女性患者需要复查
雌二醇、
孕酮、子宫体积、卵巢体积等。具体需在医生指导下进行。
预防
卡尔曼综合征目前无有效预防方法，如有性发育异常家族史或出现发育延迟的表现时，一定要尽早就医，早期诊断，早期治疗，做好日常护理。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
