结节性硬化症是累及多器官系统的常染色体显性遗传病
以皮肤损害、癫痫发作和智能减退为主要临床特征
常染色体显性遗传为主，也可见散发病例
药物和手术治疗相结合
定义
结节性硬化症是一种罕见的累及多器官系统的常染色体显性遗传病。
典型的临床表现为皮肤损害、癫痫发作、智力障碍等。
结节性硬化症还可表现为视网膜、牙齿、心脏、肝肾、肺等其他器官组织的损害。
发病情况
新生儿发病率为1/10000～1/6000，成人约为1/8000。
结节性硬化症的部分临床表现与性别和年龄相关。
约80％的10岁以上患者可以通过腹部影像学检查发现肾血管平滑肌脂肪瘤，但常于青春期或成年期才出现临床症状。
肺部症状多于成年期出现，且女性显著多于男性，约80％的女性患者可于40岁时出现肺淋巴管肌瘤病。
致病原因
结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病。
常见的突变基因包括染色体9q34的TSC1基因和16p13.3的TSC2基因，其中以TSC2突变更为常见。
诱发因素
高危因素
本病多在有家族遗传史的儿童和青少年中发病。
发病机制
哺乳动物体内存在雷帕霉素靶蛋白（mTOR），具有调节基因转录和蛋白合成，调控细胞周期、凋亡和自噬的作用。对细胞代谢、增殖和细胞骨架运动发挥重要调节作用，并有抗
肿瘤作用。
TSC基因属于抑癌基因，TSC1和TSC2基因突变会导致雷帕霉素通路的靶标过度激活，细胞出现异常分化和增殖，导致室管膜下结节、皮层
错构瘤、视网膜错构瘤、
心脏横纹肌瘤等良性肿瘤或错构瘤。
常见的TSC1基因突变类型为无义突变和移码突变，TSC2基因突变多为错义突变、片段缺失或重复。
本病通常在婴幼儿、儿童或青少年期发病，少数也可中年起病，主要表现为神经系统和皮肤损害，也可有视网膜、口腔、肾脏、肺和心脏病变。
神经系统损害
超过80%的患者表现出癫痫发作的症状，婴儿期可表现为
婴儿痉挛症，表现出特征性的肌阵挛发作，儿童和成人常表现为癫痫全面性强直阵挛发作和复杂部分性发作。
肌阵挛发作表现为肢体某个部位突然，快速，有力地抽动。
全面性强直阵挛发作表现为突发意识丧失、突然倒地、身体发硬、四肢抽搐，可伴有尖叫、两眼上翻、口唇发紫、口吐白沫、舌尖咬伤、大小便失禁等，几十秒后进入阵挛期，几分钟后意识逐渐恢复，对发作过程不能回忆。
复杂部分性发作表现为
意识障碍或者意识障碍伴随有反复咂嘴、噘嘴、咀嚼、舔牙、吞咽、反复搓手、脱衣、解纽扣等动作。
癫痫发作出现的年龄越小患者越容易出现精神发育迟滞，智能减退，同时伴有情绪不稳，行为幼稚，易冲动等。
致痫灶多位于或者邻近局灶发育不良的皮层，对抗癫痫药物抵抗，多数需要手术切除病灶。
皮肤损害
色素脱失斑，即白斑，是最早的皮肤改变，在出生时即可存在，分布于躯干和肢体，呈椭圆形，数毫米到数厘米不等。
大多数患儿在4岁后会出现血管纤维瘤，主要分布在鼻唇沟、颊部和颏部，呈粉红色或淡棕色表面光滑的蜡样
皮疹，即面部
皮脂腺瘤。
部分患儿在10岁以后可出现鲨革斑，斑略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块。
心脏病变
心脏横纹肌瘤是结节性硬化早期和常见的临床表现，在妊娠20～30周时可通过胎儿超声检测到，多发心脏横纹肌瘤几乎100%提示结节性硬化。一般在出生后3年内，多数在1年内消退，不伴随后遗症。
如
肿瘤未消失，妨碍大血管或者心腔内血流异常时，即可有
心力衰竭或心律失常，偶有心脏横纹肌瘤导致患者出现
脑栓塞。
肺部病变
其他部位病变
肾脏病变：可出现肾血管平滑肌瘤、
肾囊肿和罕见的肾细胞癌。
眼部病变：视网膜或视神经处可见灰色或黄色的晶状体瘤，大多数为良性且没有症状，偶有患者会因视网膜脱落或
玻璃体出血后出现急性视力丧失。
口腔病变：包括牙釉质凹坑和牙龈、颊黏膜和唇黏膜纤维瘤。
就医科室
根据症状出现的不同，可到不同的科室就诊。
神经内科
如出现癫痫等神经系统症状时，可到神经内科就诊。
神经外科
如癫痫经内科保守治疗无效，需进行手术治疗时，可到神经外科就诊。
皮肤科
如果出现上述皮肤病变时，可到皮肤科就诊。
儿科
婴幼儿、儿童患者，可到儿科就诊。
其他科室
出现其他器官损害时可到相应科室就诊，如口腔科、呼吸科、眼科等。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
需由家人陪同到医院就诊，避免就医过程中病史描述不准确等。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有突发意识丧失、突然倒地？
是否有身体发硬、四肢抽搐，伴有尖叫、两眼上翻？
是否有口唇发紫、口吐白沫、舌尖咬伤、大小便失禁等？
是否有反复咂嘴、撅嘴、咀嚼、舔牙、吞咽、搓手、脱衣、解纽扣等动作。
是否突然停止正在进行的活动，有类似短暂的愣神现象？
是否有眼睑或身体其他部位的不自主快速抽动？
是否有智能减退，情绪不稳，行为幼稚，易冲动等？
是否有
面部白斑、局部皮肤增厚粗糙及粉红色、灰褐色或淡棕色
皮疹或斑块？
是否有口腔内牙釉质凹坑，口内牙龈、颊黏膜和唇黏膜纤维瘤？
病史清单
家族中是否有结节性硬化症患者？
既往是否有反复癫痫、抽搐病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
胸部CT、头颅CT，头颅磁共振检查。
心脏彩超、肝肾超声检查。
其他检查：血常规、肝肾功能等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
雷帕霉素制靶蛋白抑制剂：帕霉素、
西罗莫司、依维莫司等。
近期正在口服的其他药物。
诊断依据
病史
既往有反复癫痫发作病史。
家族中可能有相似临床表现或已经确诊为结节性硬化症的患者。
症状
本病通常在婴幼儿、儿童或青少年期发病，少数也可中年起病。
各种类型的癫痫发作、精神发育迟缓，智能减退，伴有情绪不稳，行为幼稚，易冲动等。
面部、躯干和肢体多种色素缺失、皮损、血管纤维瘤、鲨革斑。
口腔内牙釉质凹坑和牙龈、颊黏膜和唇黏膜可见纤维瘤。
查体
医生可能仔细检查患者头面部皮肤，了解有无血管纤维瘤等。
医生可能会让患者暴露躯干和肢体皮肤，检查有无皮肤
色素脱失斑等。
医生可能会让患者做一些简单的认知功能测试，了解有无
发育迟缓。
医生可能会检查患者口腔，了解有无牙釉质凹坑和牙龈及口腔黏膜纤维瘤。
检查检验
实验室检查
包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血电解质测定等。
目的是评估身体状况，同时为可能需要的手术治疗做术前评估。
脑电图检查
脑电图检查可在病变区及其周围发现异常电波。
病情需要时，还可以做视频脑电图或间断性闪光刺激诱发的脑电图检查。
基因检测
基因检测对于本病的诊断十分重要。
基因检测发现TSC1或TSC2基因致病性突变即可明确诊断为结节性硬化症。
声像/影像学检查
头颅CT或头颅MRI可以发现室管膜下巨细胞星形细胞瘤，皮质中的结节、钙化以及血管发育异常瘤的存在。
心脏彩超可以发现
心脏横纹肌瘤，肝肾超声检查可以发现肾脏囊肿、血管肌脂瘤以及肝脏病变。
注意事项：CT具有一定辐射性，儿童、孕妇需谨慎检查；MRI检查前，如有金属假牙、体内有心脏支架等金属植入物时，要咨询医生能否进行检查。
心电图
诊断标准
本病主要依据国际结节性硬化症共识大会诊断标准。
基因诊断标准
基因检测发现TSC1或TSC2基因致病性突变即可明确诊断为结节性硬化症。
临床诊断标准
主要特征
色素脱失斑(≥3个，直径≥5 mm)。
指(趾)甲纤维瘤(≥2个)。
“鲨鱼皮”样斑。
皮质发育不良(包括皮质结节和白质放射状移行线)。
室管膜下结节。
室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(SEGA)。
心脏横纹肌瘤。
肺淋巴管肌瘤病。
肾血管平滑肌脂肪瘤。
次要特征：
包括“斑斓”样皮肤损害。
牙釉质点状凹陷(>3个)。
口内纤维瘤(≥2个)。
视网膜色素脱失斑。
非肾脏错构瘤。
诊断级别
疑诊的结节性硬化症
具备1项主要特征，或2项次要特征。
确定的结节性硬化症
具备2项主要特征，或者具备l项主要特征和2项次要特征。
仅肺淋巴管肌瘤病和肾血管平滑肌脂肪瘤作为主要特征同时存在时，还需要其他特征方可诊断为结节性硬化症
鉴别诊断
白癜风
相似点：白癜风也可表现为皮肤色素脱失斑，即白斑形成。
不同点：结节性硬化症一般会伴有癫痫发作，智力发育障碍，辅助检查脑电图、头颅CT或MRI可见异常。
原发性癫痫
相似点：原发性癫痫也可表现为肌阵挛发作、全面强直阵挛发作和复杂部分性发作等，需要进行鉴别诊断。
不同点：结节性硬化症除癫痫发作外，还可表现为皮肤、心脏、肾脏、眼等的多器官组织病变。
心脏横纹肌瘤
相似点：心脏横纹肌瘤是一种少见的心脏原发性肿瘤，而结节性硬化症患者也可出现心脏横纹肌瘤，需要鉴别。
不同点：结节性硬化症患者一般都有
皮肤白斑形成，癫痫发作等症状，而原发性心脏横纹肌瘤无上述症状。
治疗目的：对症治疗，提高生活质量。
治疗原则：以药物治疗和手术治疗结合为主。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
特异性靶向药物帕霉素机制靶蛋白mTOR抑制剂：依维莫司、
西罗莫司等。
手术治疗
药物治疗无效的癫痫发作，可采用手术治疗，包括切除灶性脑皮质病灶、胼胝体切断术等。
脑室管膜下巨细胞星形细胞瘤引起阻塞性
脑积水或有明显的占位效应时，也可行手术治疗手术切除
肿瘤、和脑室腹腔分流术。
依维莫司能控制结节性硬化症的并发症吗
依维莫司可用于结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤的治疗。
结节性硬化症是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状。患者还可能出现肺囊肿和淋巴管平滑肌瘤，肝、肾囊肿和血管肌脂瘤。
依维莫司为抗肿瘤药物，可以治疗结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤。
服用依维莫司可能出现腹泻、咳嗽、口腔炎、感染、咽炎、发热、疲乏等不良反应。对其中成分过敏者或者孕妇应当禁用。
必须在医生的指导下规范使用依维莫司。
治愈情况
目前以对症治疗为主，尚无完全治愈结节性硬化症的方法。但积极治疗可大幅度改善患者生活质量。
预后因素
预后与诊断治疗开始时间有关，越早诊断和治疗，患者的生活质量越高。
危害性
患者癫痫发作及长期口服抗癫痫药物，可影响智力发育，降低生活质量，增加了社会及家庭经济负担。
患者常有面部、肢体、躯干
皮肤白斑及其他病变，影响容貌，对其心理发育有明显影响。
少数患者会因为心脏、肝肾及肺部病变而导致肝肾和心肺功能不全。
日常管理
饮食管理
均衡营养，以优质蛋白质、低脂、低盐、低油、高
纤维素饮食为主。
避免辛辣刺激、过于油腻的食物，不暴饮暴食。
生活管理
患者常有癫痫发作，突然意识丧失及跌倒，容易导致外伤，需加强保护措施，防止跌倒致头部和四肢外伤、骨折伤。
规律服药，切勿自行调整用药或停药。
心理支持
家属要引导患者正确认识疾病，树立对疾病治疗的信心。
当患者出现明显焦虑抑郁情绪时，要向医务人员寻求帮助，进行心理咨询。
病情监测
口服依维莫司等靶向药物时需要监测口腔炎、感染和
血脂异常这些不良反应。
口服抗癫痫药的患者，需定期监测血常规、肝肾功能,脑电图。
有家族遗传史的婴儿，需要监测患儿智力发育水平，以尽早发现是否有本病。
每1～3年应对无症状儿童和青少年患者进行一次颅脑MRI监测，以尽早发现颅内室管膜下巨细胞星形细胞瘤。
如果心内横纹肌瘤出现在产前或婴儿期，应每1～3年进行一次心脏彩超检查，直至证实横纹肌瘤消退。
预防
本病属于
遗传性疾病，主要的预防方法是避免带有致病基因的患儿出生。
确诊患者的家庭成员建议进行遗传咨询和基因检测。
确诊患者的家庭成员在生育之前应做产前诊断。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
